注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及）。因水平有限，错误不可避免，或有些信息非最及时，欢迎留言指出。
在生物界有一个特别的现象可以实现“1+1=0”。年，来自美国和荷兰的研究人员发现，在矮牵牛中引入外源性查尔酮合成酶（CHS）基因，预期的结果应该是这种控制色素合成的酶过表达，花朵的颜色更加鲜艳，但是恰恰相反，花朵颜色变浅，有的甚至完全变成白色，而且引入外源性CHS基因的矮牵牛其CHS水平比正常矮牵牛要低50%。这一现象在当时让人们百思不得其解。直到年，美国科学家CraigC.Mello和AndrewFire在Nature发文解释了这种现象，他们利用秀丽隐杆线虫模型发现，在实验中引入外源性RNA可抑制内源基因的表达，且双链RNA（dsRNA）抑制靶基因表达的程度要明显高于单链RNA。他们把这种现象称为RNAi（RNAinterference，RNA干扰），二人也因此获得了年的诺贝尔生理学或医学奖。
▲转基因植物中的基因沉默现象
图源：PLoSBiol（doi:10./journal.pbio.）
近几年，RNAi（RNA干扰）在医药界尤为火热，许多疾病的发生与基因的异常表达有关，RNAi的本质就是一种进化上高度保守的基因沉默（Genesilencing）现象。基因沉默主要分为转录前水平基因沉默（TGS）和转录后水平的基因沉默（PTGS）。TGS是指由于DNA修饰或染色体异染色质化等原因使基因不能正常转录；而PTGS则是启动了细胞质内靶向特定mRNA序列的降解机制，切断了mRNA翻译出蛋白质的过程。RNAi由双链RNA分子诱发，并导致同源mRNA高效特异性降解，是这一种转录后水平的基因沉默（PTGS）现象。
目前，小分子药物和抗体药物能有效抑制特定细胞表面、细胞内和细胞外的靶点，但是仍有一些靶点无法被这些传统的药物所攻克。针对这些靶点开发有效的药物，将填补许多疾病尚无有效治疗方案的空白。其中，RNAi疗法可特异性、高效地实现靶基因沉默，或将释放这些“不可成药”靶点的市场潜力。
RNAi疗法的作用机制如下图，起初双链RNA（dsRNA）被引入细胞，作为RNAi的触发工具。宿主细胞对这些dsRNA迅速产生反应，通过核酸内切酶Dicer将dsRNA切割为长约21-23bp的RNA片段（siRNA，小干扰RNA），随后siRNA与RNA诱导的沉默复合物（RISC）相结合，并解旋成单链，其中正义链被降解，反义链则诱导RISC与互补的mRNA相结合，并将其降解，从而导致基因沉默，靶蛋白无法合成。RNAi可以被视为一种催化过程，每一个RNAi触发工具可以降解数百次mRNA，从而实现RNAi疗法的长效作用。
▲RNAi疗法作用机制
图源：ArrowheadPharmaceuticals
RNAi疗法的优势：使疾病相关基因“沉默”
有潜力靶向转录组中的任何靶点，包括过去的“不可成药”靶点
能快速识别靶点
具有高度特异性
有潜力在一个药物产品中针对多个RNA序列，实现多个相关靶基因的协同“沉默”
RNAi疗法可通过靶点、细胞特异性递送以及基因下调，实现个体化用药
关于ArrowheadPharmaceuticalsArrowheadPharmaceuticals是一家美国生物技术公司，成立于年，年纳斯达克上市。该公司利用基因沉默机制来开发治疗顽固性疾病的药物，使用广泛的RNA化学组合与高效的递送方式触发RNAi机制，从而快速、深入、持久地实现靶基因的下调，抑制靶蛋白的产生。
技术平台专利布局ArrowheadPharmaceuticals的RNAi技术平台称为TRiMTM（TargetedRNAiMolecule），利用配体介导的递送方式，形成结构简单的组织特异性靶向系统。实现精准靶向是Arrowhead研发工作的核心，而TRiMTM平台正是建立在公司已成熟运用十多年的靶向药物递送工具基础之上，公司的科学家利用TRiMTM平台逐步去除无关的特性和化学组分，并保持最佳的药理活性。
TRiMTM平台根据需要为每个候选药物优化了以下组件：高亲和力靶向配体、多样化的连接子和化学性质、具有强大药代动力学的结构、以及具有序列特异性稳定化学性质的高亲和力RNAitrigger。TRiMTM平台的优势有：制造流程简单、成本低；支持多种给药途径；更小的分子产生更少的代谢物，减少细胞内累积，潜在地提高了安全性。Arrowhead认为，要使RNAi发挥其真正的潜力，必须将目光扩展到肝脏以外的器官，并且Arrowhead也在利用TRiMTM平台引领这一趋势，该平台已显示出应用于多个组织的潜力，如肝脏、肺、肿瘤、肌肉等。
▲图源：ArrowheadPharmaceuticals
截至年9月，ArrowheadPharmaceuticals拥有项专利，其中包括项RNAitrigger分子的专利、35项靶点基团或靶点化合物的专利以及5项流体动力学基因递送系统专利，这些专利是公司的核心资产的一部分。
RNAitrigger与靶点专利靶向配体与RNAi递送技术专利▲来源：ArrowheadPharmaceuticals财报
研发管线▲Pipeline概览
图源：ArrowheadPharmaceuticals（更新至年6月）
Arrowhead专注于创新型药物的开发，治疗与基因异常有关的疾病，这些疾病的特点通常是一种或多种蛋白质的过表达。公司利用RNAi技术的深度与多功能性，瞄准那些过去的“不可成药”靶点，以及小分子药物和传统生物制品无法治疗的疾病。目前，公司研发管线已涉及肝脏、肺、肿瘤、肌肉等疾病领域。
肝脏JNJ-9（JNJ-73769，前称ARO-HBV）是一款治疗慢性乙型肝炎的皮下注射siRNA，旨在与其他疗法相联合，沉默所有HBV基因相关产物，并干扰上游逆转录过程，利用人体的天然免疫屏障清除病*，有望实现乙肝的功能性治愈。（目前乙肝的标准治疗方案是使用核苷酸和核苷类似物）该候选产品由Arrowhead与杨森公司合作开发，1/2a期研究及前期研究由Arrowhead进行，目前杨森针对该药开展了多项2期临床试验。
年8月，杨森开启了一项名为REEF-1的多中心、随机双盲、阳性对照的2b期研究（NCT02186），该研究旨在建立JNJ-73769+核苷（酸）类似物（NA）的抗病*活性的剂量-反应关系，并评估JNJ-73769+NA（±JNJ-）和JNJ-+NA联合疗法治疗慢性乙肝的疗效，该研究招募例慢性乙肝患者，研究主要终点是观察第48周时满足NA停药标准（ALT3xULN、HBVDNALLOQ、HBeAg阴性[LLOQ]和HBsAg10IU/mL）的患者比例。
年11月，公司在年美国肝病研究学会年会（AASLD）上披露了REEF-1研究的临床数据。截至第72周，达到主要终点的患者比例如下图，其中JNJ-73769mg（最高剂量）+NA组的比例最高，达到29.7%（第48周时为19.1%）。
数据显示，JNJ-73769显示出剂量依赖性反应。在JNJ-73769mg+NA组中，到第48周，HBsAg（乙肝表面抗原）水平平均降低2.6log10IU/mL；到第72周，HBsAg水平平均降低1.9log10IU/mL；到第48周，74.7%的患者实现HBsAgIU/mL。同时，所有治疗组都显示出良好的耐受性与安全性，公司也在进行涉及不同作用机制的联合用药研究。
ARO-HSD是一款靶向HSD17B13（羟基类固醇17-β脱氢酶13）的RNAi疗法，旨在下调HSD17B13的表达，被开发用于治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。HSD17B13是一种羟基类固醇脱氢酶，参与激素、脂肪酸和胆汁的新陈代谢。人类遗传学研究表明，HSD17B13的功能丧失性突变降低了酒精性肝病与非酒精性肝病的风险。目前，公司正在开展一项1/2a期单剂量和多剂量递增研究，旨在评估ARO-HSD在健康志愿者以及NASH或疑似NASH患者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效动力学效应。
年11月，Arrowhead在年美国肝病研究学会年会（AASLD）上披露了ARO-HSD1/2a期研究的中期数据（数据截取至年8月12日）。结果显示，所有患者体内均观察到HSD17B13mRNA的剂量依赖性药效作用。在25mg、mg、mg剂量治疗队列中，HSD17B13mRNA分别平均减少了56.9%、85.5%、93.4%；在mg、mg剂量治疗队列中观察到血清谷丙转氨酶（ALT）水平显著减少；MRIPDFF检测显示，18例患者中有9例患者肝脏脂肪水平减少4~41%；FibroScan检测显示，18例患者中有6例患者肝脏硬度（kPa）降低4~37%。同时显示出良好的耐受性与安全性。
针对非酒精性脂肪性肝炎（NASH），Arrowhead与杨森公司于年11月17日公布，双方合作开发了候选产品JNJ-，目前正处于临床1期阶段。JNJ-是一款在研的siRNA药物，基于Arrowhead的TRIM?平台，旨在抑制patatin样磷脂酶域蛋白3(PNPLA3)的表达，是NASH的潜在治疗方案。遗传学与临床前验证显示，在携带IM突变的个体中，PNPLA3是肝脏脂肪累积和损伤的驱动因素。
ARO-APOC3是一款靶向载脂蛋白C-III（ApoC-III）的RNAi疗法，被开发用于治疗严重高甘油三酯血症（SHTG）、混合性血脂异常、家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）。FCS是一种罕见的遗传性疾病，由脂蛋白脂肪酶（LPL）功能受损引起，FCS患者可能出现严重的高甘油三酯血症（HTG）（通常超过0mg/dL）和甘油三酯（TG）诱发的胰腺炎风险升高。
ApoC-III调节富含甘油三酯的脂蛋白（TRL），是一种已知的脂蛋白脂酶（LPL）活性和LPL介导的TRL脂肪分解抑制剂，ApoC-III还通过抑制肝细胞受体介导的摄取来延迟肝脏清除脂蛋白残留，导致血液中甘油三酯（TG）水平和极低密度脂蛋白（VLDL）水平升高、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平降低，因此ApoC-III已成为降低甘油三酯的重要治疗靶点。ARO-APOC3旨在通过减少肝脏ApoC-III的表达，以减少极低密度脂蛋白（VLDL）的合成、加速分解富含甘油三酯的脂蛋白（TRL），更好地清除VLDL以及乳糜微粒残留（CR）。年6月，Arrowhead宣布该药已获得FDA授予的孤儿药资格认定，用于治疗家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）。
▲来源：药融云数据库
年11月，公司在美国心脏协会科学年会（AHA）上披露了ARO-APOC3在高甘油三酯血症（HTG）以及乳糜微粒血症患者中的临床研究数据（数据截取至年8月31日）。数据显示，ARO-APOC3可显著且持续降低ApoC-III以及甘油三酯（TG）水平，在HTG患者中可将甘油三酯水平降低74%~92%；显著降低非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）水平，提高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平。
年11月，公司在美国心脏协会科学年会（AHA）上披露了ARO-APOC3在家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）和多因素乳糜微粒血症（MCM，非FCS）患者中的临床研究数据（数据截取至年3月29日）。数据显示，在FCS与MCM（非FCS）患者中，ARO-APOC3实现了类似的关键脂质参数变化，持续降低甘油三酯（TG）水平、ApoC-III以及非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）水平，并提高了高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平，有望实现每3个月或每6个月给药一次。在FCS患者与MCM患者中，ApoC-III水平分别降低了98%和96%；TG水平的最大降幅中位数分别为91%和90%；non-HDL-C水平分别降低了58%和49%；HDL-C水平分别增长%和%。
年6月，Arrowhead宣布开启一项随机、双盲、安慰剂对照的2b期临床试验，旨在评估ARO-APOC3在严重高甘油三酯血症（SHTG）患者中的安全性与疗效，预计主要终点完成时间为年7月（NCT）；年9月，Arrowhead开启了一项随机、双盲、安慰剂对照的2b期临床试验，旨在评估ARO-APOC3在混合性血脂异常患者中的安全性与疗效，预计主要终点完成时间为年7月（NCT）；公司还计划于年11月开启ARO-APOC3治疗家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）的3期临床研究，预计主要终点完成时间为年12月（NCT）。
ARO-ANG3是公司开发的一款靶向血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）的RNAi疗法，被开发用于治疗血脂异常、家族性高胆固醇血症（FH）、高甘油三酯血症（HTG）。ANGPTL3是一种由肝脏合成的脂蛋白酯酶和内皮酯酶抑制剂，抑制ANGPTL3被证实可降低血清低密度脂蛋白（LDL）、血清和肝脏甘油三酯（TG）水平，且经遗传学验证，是心血管疾病的一个新治疗靶点。
年7月，Arrowhead宣布ARO-ANG3已获得FDA授予的孤儿药资格认定，用于治疗纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）。HoFH是一种罕见的常染色体显性遗传代谢病，其特征是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）显著升高，有早发动脉粥样硬化性心血管疾病的倾向。
年11月，公司在美国心脏协会科学年会（AHA）上披露了ARO-ANG3在血脂异常患者中的1期研究数据（数据截取至年4月30日）。数据显示，在杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）患者中，甘油三酯（TG）水平降幅最高达到47%，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降幅最高达到35%；在非家族性高胆固醇血症（non-FH）患者中，TG水平降低42%，LDL-C水平降低32%；在高甘油三酯血症（HTG）患者中，TG水平降低75%，LDL-C水平降低5%。
年6月，公司宣布开启一项随机双盲、安慰剂对照的2b期临床试验，旨在评估ARO-ANG3在混合性血脂异常患者中的安全性与疗效。计划招募名受试者，预计主要终点完成时间为年10月（NCT）。
AMG（即Olpasiran，前称ARO-LPA）是一款靶向载脂蛋白A（APOA）的RNAi疗法，该蛋白质是脂蛋白（a）的主要结构蛋白，在遗传水平上与心血管疾病风险增加相关，与胆固醇和低密度脂蛋白水平无关。AMG旨在抑制载脂蛋白A的表达，用于治疗高脂蛋白血症。年9月，Amgen与Arrowhead达成全球合作协议，共同开发并商业化AMG。
年7月，公司开启了一项随机、双盲、安慰剂对照的2期临床试验（NCT），旨在评估Olpasiran（AMG）在血浆脂蛋白（a）升高患者中的安全性、耐受性与疗效，该试验招募名受试者，预计只要终点完成时间为年1月。
药融云数据