撰文：存在一棵树
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开发了从单细胞数据中识别已知表型细胞亚群的算法，Scissor，可通过利用表型和整体组学数据集，从单细胞分析中确定生物学和临床相关的细胞亚群。
年11月11日，美国俄勒冈州健康与科学大学奈特癌症研究所的PaulT.Spellman与ZhengXia在《NatureBiotechnology》上发表了一篇名为“Identifyingphenotype-associatedsubpopulationsbyintegratingbulkandsingle-cellsequencingdata”的文章。本文介绍了利用整体样本进行亚群单细胞鉴定的方法，Scissor，通过使用大量数据中的表型信息来识别与疾病相关性最高的细胞亚群；因此其可以从一个新的角度来探索和解释单细胞数据，为疾病的发生机制提供新的线索，提高疾病的诊断和治疗水平。
单细胞RNA测序(scRNA-seq)可在异质组织的背景下区分细胞类型、状态和谱系，但目前的单细胞数据不能直接将细胞簇与特定表型联系起来；其难点在于大多数单细胞实验少于20个患者样本，缺乏统计力量来识别感兴趣的细胞亚群表型。与此同时，通过长达十年的临床病理学注释收集，研究者可以从癌症基因组图谱(TCGA)等大数据联盟中广泛获得有价值的临床表型信息。因此，该研究团队开发了利用整体样本进行亚群单细胞鉴定的方法，Scissor，该算法利用大量数据和表型信息，从单细胞数据中自动选择表型差异最可靠的细胞亚群。
如图1所示，为Scissor的工作流程和相关性能，Scissor的三个输入数据源分别是单细胞表达矩阵、批量表达矩阵和目标表型；随后根据输入源计算相关矩阵和细胞-细胞相似性网络，将其与表型进一步整合到网络正则化稀疏回归模型中，以选择最相关的细胞亚群；根据估计的回归系数的符号，分为剪刀阳性（Scissor+）细胞和剪刀阴性（Scissor-)细胞，分别表示与目标表型呈正相关和负相关；随后通过可靠性显着性检验确定所选数据是否适合表型—细胞关联；最后，剪刀选择的细胞将在下游分析中进一步表征，例如探索特征基因和功能丰富的途径。另外，研究团队通过对肺癌细胞亚群和正常表型的识别证明Scissor可以在来自大量数据的表型信息的指导下，从单细胞数据中准确地识别出与表型最相关的细胞。
为了进一步证明Scissor在探索单细胞数据单细胞数据中探索各种细胞状态假说的高度灵活性，研究团队利用TCGA-LUAD提供的其他表型特征来指导在相同的4,个肺癌细胞中识别细胞亚群，并专注于TP53基因。如图2所示，Scissor共鉴定了个与TP53突变体相关的Scissor+细胞和个与野生型相关的Scissor-细胞；其中存在个上调和14个下调基因的差异；功能富集分析证实了其与细胞周期通路相关；主调节器分析证实TP53在Scissor+细胞中失活，进一步证明了Scissor在识别表型相关细胞亚群方面的能力。
免疫检查点阻断(ICB)在多种癌症中取得了令人兴奋的结果，为了解ICB反应的潜在机制，该研究团队对黑色素瘤scRNA-seq数据集执行了Scissor，以确定与ICB反应相关的T细胞亚群。如图3所示，Scissor揭示了低PDCD1/CTLA4和高TCF7的T细胞亚群，其独特的转录组对免疫治疗的有利反应至关重要，表明单细胞数据的Scissor分析能够识别与特定表型相关的亚群，即使单细胞数据本身没有此类表型信息。除此之外，团队还将Scissor应用于面肩肱型肌营养不良症(FSHD)单细胞数据集，以探索该方法在非癌症研究中的适用性。最终对FSHDscRNA-seq数据的Scissor分析确定了以纤维蛋白溶解和肌生成以及肌肉收缩功能障碍为特征的疾病相关亚群，证实了Scissor在非癌症研究中的效用。
单细胞技术为解开细胞多样性和神经系统疾病的改变提供了巨大的机会。在本研究中，团队将Scissor应用于来自阿尔茨海默病(AD)scRNA-seq研究中的三种脑细胞类型，以探索与疾病状态和进展高度相关的细胞亚群，如图4所示，Scissor分析了7,个少突胶质细胞、1,个少突胶质祖细胞（OPC）和2,个星形胶质细胞。对于少突胶质细胞确定了与AD患者相关的个Scissor+细胞和个与健康对照相关的Scissor-细胞；对于OPC，鉴定了20个Scissor+细胞和个Scissor-细胞；对于星形胶质细胞，鉴定了个Scissor+细胞和14个Scissor-细胞组成，因此星形胶质细胞的Scissor+细胞亚群可以在AD的早期阶段发挥重要作用。以上结果表明Scissor成功地将所有三种脑细胞类型中的细胞亚群与所需的表型相关联，这有助于理解AD的潜在发病机制，并可能促进疾病的诊断和治疗。
综上所述，Scissor展示了将单细胞数据与表型信息相结合以从异质细胞群中剖析临床重要子集的前景。这一策略将促进生物学发现和解释，并预计Scissor将使广泛可用的表型信息在单细胞数据分析中得到广泛应用，并有助于揭示细胞靶向治疗中与疾病最相关的亚群。
教授介绍
PaulT.Spellman，博士毕业于斯坦福大学遗传学系，目前示OHSU医学院分子和医学遗传学系教授，也是OHSU骑士癌症研究所定量肿瘤学项目的共同负责人，曾获得Penny和PhilKnight癌症研究创新教授职位。其研究内容包括使用遗传和基因组方法了解癌症的发展过程、监测疾病并确定治疗策略；且专注于使用人口遗传学来帮助确定谁有患癌症的风险，如何计算分析基因组数据，以确定癌症的早期变化，以及如何准确筛查不同人群的癌症；除此之外，他还致力于向公众介绍遗传学如何形成癌症风险。
参考文献
1、Sun,D.,Guan,X.,Moran,A.E.etal.Identifyingphenotype-associatedsubpopulationsbyintegratingbulkandsingle-cellsequencingdata.NatBiotechnol().
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