以往涉及此罕见病病的内容：
指南共识l罕见病诊疗指南选编lX连锁肾上腺脑白质营养不良*
.09讨论群备忘01-肾上腺脑白质营养不良的治疗
临床内分泌未来篇l单基因病/基因治疗系列-基因编辑治疗的起源、进展和伦理*
临床内分泌未来篇
内分泌肿瘤（甲状腺、肾上腺）的分子分型、血清分子标记（如ctDNA、外泌体）、遗传代谢病的全基因组测序、单基因内分泌代谢病的基因诊断和基因治疗、干细胞治疗内分泌代谢疾病、大数据+AI等是临床医学也是临床内分泌代谢疾病领域的重要进展。生物技术和信息数据的革新是当前临床医学进展的原动力。未来系列将尝试结合内分泌学科进展和各相关领域的前沿，对即将到来的新医学革命做一个“素描”。
未来篇之罕见病/基因治疗/干细胞治疗系列
单基因病是“罕见病”的重要组成部分，也是基因缺陷的人类模型。单基因缺陷有单个碱基的缺陷，也有大片段的缺失。但即使是单个碱基的缺陷也可能带来其表达产物功能上的严重障碍，进而影响全身功能。在内分泌代谢领域，很多疾病是与负责机体内物质代谢的酶基因发生缺陷有关。而从病因的角度，直接纠正缺陷基因一致是非常具有吸引力的领域。上个世纪末，就有成功和失败的例子，而失败的例子直接导致基因编辑进入临床的脚步放缓，直到Crispr-CAS9技术的出现。另外，干细胞有分化和增殖的潜能，正常（或功能纠正）且定向分化的细胞具有替代缺陷细胞功能的重要价值，也逐渐显现其治疗地位。期望和风险并存......
临床内分泌未来篇｜01｜罕见病｜ER笔记
肾上腺脑白质营养不良的变迁**
编译：陈康
(ER.41:1-17,00)
肾上腺脑白质营养不良(ALD)：
罕见
ABCD1突变引起的过氧化物酶体氧化疾病
X连锁。
进行性疾病，临床表现有差异
临床谱包括原发性肾上腺功能不全、脊髓病和脑ALD。
见下图（途中右下角），就清楚ALD在内分泌原发性肾上腺功能不全（PAI）中的诊断地位：
PAI的诊断途径
AlgorithmforthediagnosticapproachtothepatientwithPAI.
肾上腺功能不全影响超过80%的ALD患者。三分之一的1岁以下男孩患有脑性ALD，如果不进行治疗，会发展为全残和死亡。
造血干细胞移植(HSCT)仍是唯一一种在ALD脑病早期完成的疾病缓解治疗，但不影响肾上腺功能不全的病程。它有一定致残率和致死率。最近一项针对ALD的基因治疗临床试验报告短期MRI和神经学结果，与HSCT治疗的历史患者相当，且无相关不良副作用。此外，十几个州已经开始为ALD进行新生儿筛查（newbornscreening，NBS），预计到00年，这些州的数量将翻一番。对NBS阳性新生儿的基因检测发现意义未知的新变体，为基因表征提供了进一步的机会，但也为亚临床和/或轻度肾上腺功能不全或脑受累的监测和治疗提供了不确定性。随着出生时确诊的ALD患者越来越多，匹配供体、移植(以及可能的基因治疗)中心和专家的可用性是否会影响这些患者的及时治疗仍不确定。随着这些有希望的基因治疗试验和NBS改变了ALD的临床管理和结果，对症状前和亚临床肾上腺功能不全的内分泌管理的需求将会增加。
图片概要
关键词：肾上腺脑白质营养不良，造血干细胞移植，新生儿筛查，基因治疗要点
肾上腺脑白质营养不良(ALD)是一种罕见的由ABCD1基因突变引起的X连锁过氧化物酶体氧化疾病，通常以原发性肾上腺功能不全为初始表现。
ALD临床表现多种多样，1/的1岁以下患病男孩患有ALD的颅脑异常，如果不进行治疗，会导致残疾和死亡。
造血干细胞移植(HSCT)仍然是ALD唯一的疾病缓解疗法，有一定的致残和致死率。
自体造血干细胞移植的基因治疗试验显示，ALD的中枢神经系统疾病短期内稳定，没有HSCT类似的致残率和致死率。
美国ALD新生儿筛查于年在纽约州开始，预计到00年将扩大到0多个州。
产前基因诊断和其他形式基因治疗的进一步进展有可能改变ALD的临床病程。
进一步的经验将为内分泌学家管理症状前肾上腺功能不全的ALD患者提供指导。
肾上腺脑白质营养不良(ALD)是一种罕见的X连锁过氧化物酶体疾病，有多种明显表现且常为进行性，出生时无法预测。该疾病由ABCD1基因突变引起，这会导致血浆中极长链脂肪酸(VLCFA)水平过高，并在大脑、脊髓和肾上腺皮质的白质中积聚(Nature.;61():76–70)。临床上，ALD男童和男性的结局存在显著差异，从孤立性肾上腺功能不全到成年患者中迅速演变和致命的神经功能障碍和慢性残疾。迄今为止，已有多种独特的致病突变被分类，与表型无相关性(ApplClinGenet.;8:–11.;HumMutat.;18(6):–)。尽管在了解该疾病的遗传学和分子发病机制方面取得了进展，但造血干细胞移植(HSCT)仍然是脑部疾病早期唯一的疾病缓解疗法(NatRevEndocrinol.;1(10):–)。然而，HSCT受限于匹配的供体可用性，且有致残和致死风险(Lancet.;56(91):71–；Blood.;(7):–.；BiolBloodMarrowTransplant.;5():58–.)。
ALD最近设立的新生儿筛查(NBS)机构现在允许在出现临床表现之前检测疾病，并为进一步的遗传特征和表型分析提供了机会(MolGenetMetab.;(4):–60；GenetMed.;19(1):11–16；)。基因治疗联合自体HSCT(造血干细胞移植)是一种有前途的治疗儿童脑ALD(childhoodcerebralALD，CCALD)的新方法(NEnglJMed.;77(17):–)。ALD筛查和治疗的这些进展开始改变ALD的临床管理和结果，但仍存在许多不确定性，包括临床表现前对肾上腺功能不全和脑受累的临床监测、最佳治疗时机以及伴ALD女性的临床诊治。本综述讨论基因治疗和新生儿筛查（NBS）的主要里程碑，以及这些进展如何有可能改变ALD内分泌学家的做法。
临床特征肾上腺功能不全原发性肾上腺功能不全是ALD的一种主要临床表型，估计终生患病率超过80%(.JClinEndocrinolMetab.;(1):–16.)(表1)。最早的表现似乎是早在出生后5周就出现的糖皮质激素分泌亚临床异常(JPediatr.;11:11–14)。在8%的病例中，肾上腺功能不全是ALD的初始表现(JClinEndocrinolMetab.;(1):–16.)。虽然尚不清楚男孩中可归因于ALD的孤立性原发性肾上腺功能不全病例的百分比，但据报告，ALD占自身免疫检查无特殊发现的特发性原发性肾上腺功能不全病例的4%-5%(JClinEndocrinolMetab.;(1):84–9)。因此，如随后所讨论的，如果病因不明确，则在诊断出肾上腺功能不全后，必须对所有男孩进行ALD检测。
表1肾上腺脑白质营养不良的临床特点。
症状前筛查
表现
治疗
肾上腺功能不全
ACTH和皮质醇
ALD诊断时
年:-4个月
≥年:4-6个月
PRA和电解质
糖皮质激素缺乏症诊断后，每6个月一次
早在出生后5周就出现糖皮质激素分泌的亚临床异常
峰值发病率出现在-10岁
大约一半的患者没有出现盐皮质激素缺乏症
终生患病率80%
慢性糖皮质激素替代治疗
如有需要，可进行慢性盐皮质激素替代治疗
用于急性生理应激的应激剂量类固醇
目前没有治疗性疗法
脊髓病
每年临床神经病学评估
发病年龄在0-40岁之间(中位年龄为8岁)
周围神经病变通常是第一表现
主要表现为脊髓功能障碍
7-6%发展为脑受累，10-0%与神经功能快速下降相关
在T加权MRI上通过脊髓萎缩检测到
支持性护理
似乎不受HSCT病史对脑性ALD的影响
无治疗方法
大脑ALD
脑部磁共振成像
1-6个月，每年
-10年，每6个月一次
10-18岁，每年
发病年龄在4-1岁之间，高峰年龄在7岁
影响三分之一ALD男孩
首次表现为脑部MRI无症状性病变，随后出现学习和行为问题
如果未治疗，则为普遍进行性，伴有快速神经功能减退和6个月至年的全残，以及诊断后5-10年内的死亡
HSCT
支持:
在早期阶段阻止神经疾病的进展
生存结果改善(5年，95%移植，54%未移植)
缺点:
对晚期脑ALD无效
需要匹配的干细胞捐赠者
急性死亡、植入失败和GVHD的风险
基因治疗(临床试验)
优势:
阻止神经疾病的进展
脑部MRI和神经病学结果在短期内与HSCT相当
无GVHD风险
缺点:
植入失败的风险
插入性肿瘤发生的理论风险
长期结果未知
ALD女性
无
发病时间通常为0岁及以后
类似于男性的脊髓病
0%的40岁以下青年和90%的60岁以上老年神经病理性疼痛(通常不存在于男性中)
常规成像未显示异常，但脊髓容量尚未评估
与男性相比，进展更温和、更慢
支持性护理
没有经过批准的治疗
简称:ALD，肾上腺脑白质营养不良；PRA，血浆肾素活性；HSCT，造血干细胞移植。
ALD人对肾上腺损伤的机制尚不十分了解(NatRevEndocrinol.;1(10):–)。众所周知，极长链脂肪酸会在肾上腺皮质的束状带和网状带中积累，VLCFA的慢性积累被认为会导致细胞*性作用，最终导致细胞凋亡，并伴有肾上腺皮质萎缩。临床上，ALD肾上腺功能的丧失是逐渐的，在对促肾上腺素刺激试验和内分泌症状产生明显异常的皮质醇反应之前，促肾上腺皮质激素(ACTH)呈进行性升高。一生中发生肾上腺功能不全的风险各不相同，发病高峰出现在-10岁(JPediatr.;(4):58–)。治疗是对急性生理应激源采用应激剂量类固醇的慢性糖皮质激素替代治疗。
因ALD症导致原发性肾上腺功能不全男孩和男性中，盐皮质激素功能通常保持完整，这与相对保留肾小球带避免VLCFA蓄积相对应(AmJPathol.;76():–)。在肾上腺功能不全的自然进程研究中，约有一半的患者需要每日盐皮质激素替代治疗，而超过90%的患者需要每日糖皮质激素替代治疗，在盐皮质激素缺乏的患者中，替代治疗的时间晚于糖皮质激素替代治疗(JClinEndocrinolMetab.;(1):–16)。因此，仅在出现盐皮质激素缺乏的临床和/或生化证据后，才建议开始盐皮质激素替代治疗。由于盐皮质激素缺乏可导致严重甚至致命的容量衰竭和/或高钾血症，应教育患者及其家属了解其症状，临床医生应警惕其体征(体位性低血压)和实验室检测异常(高钾血症、低钠血症、高肾素血症)。此外，原发性肾上腺功能不全——无论其潜在病因如何——均与心理发病率和生活质量较低相关，这可能会使ALD患者的神经学评估出现混淆(EurJEndocrinol.;():–18；ClinEndocrinol(Oxf).;89():–18.)。
脑ALD儿童期，脑ALD表现为4至1岁，发病高峰年龄约为7岁，约三分之一的X-ALD男孩受影响(Neurology.;9(15):e–e.)(表1)。脑ALD在15岁后很罕见，在岁前几乎从未发生过。早期，该病仅是影像学表现，因为脑部MRI的病变远早于临床表现。受影响的男孩随后出现学习和行为问题。第一阶段之后是神经系统恶化，包括认知和行为异常增加、皮质盲（corticalblindness）、中枢性耳聋和四肢瘫痪的发生和进展。罕见的情况时累及晚期中枢神经系统(CNS)者视觉功能可能相对保留。大约0%受影响的男孩有癫痫发作，这可能是第一表现。虽然恶化率可能各不相同，但快速进展很常见，全残在诊断后6个月至年内发生，死亡在诊断后5-10年内。
儿童期脑ALD表现为炎性脱髓鞘，扩散至整个幕上和幕下白质。枕骨顶区通常首先受累，并向额叶或颞叶进展。除慢性病例外，弓状纤维一般得以保留（Arcuatefibers）。病变有时累及脑干，尤其是脑桥。虽然脊髓通常得以保留，但也可能出现双侧皮质脊髓束病变，难以与肾上腺脊髓神经病(AMN)区分。
脊髓病肾上腺脊髓神经病（Adrenomyeloneuropathy）通常发生于0至40岁的成年男性，发病的中位年龄为8岁(表1)。主要表现为脊髓功能障碍，表现为进行性僵硬和腿部无力(痉挛性轻瘫)、感觉性共济失调、括约肌控制异常和性功能障碍。周围神经病变的症状有时是AMN的首发表现，通常直到出现明显的轻瘫时才被注意到。罕见的情况，勃起功能障碍先于运动异常。肾上腺脊髓神经病偶尔表现为进行性小脑疾病。肾上腺功能不全常出现在AMN诊断时，可能先于AMN症状数十年。
脑部MRI通常正常，但常规T加权MRI序列可检测到脊髓萎缩。尽管在所有试验水平下，脊髓总面积减少了6%至40%，但脊髓厚度似乎与患者残疾程度没有直接关系。生理学和先进的成像技术(如MR分数各向异性)证实，在喙突延伸至脑干和内囊的背侧柱中存在感觉运动异常，这确实与总体疾病严重程度相关。MR波谱显示皮质脊髓投射纤维中N-乙酰天冬氨酸减少，提示轴突功能障碍。
在成年期，脑受累通常发生在AMN症状出现后。在长期随访研究中，7%至6%的AMN患者出现脑受累症状(如认知下降、行为异常、视力丧失、听觉辨别能力受损或癫痫发作)，7%至41%的AMN患者在脑MRI上出现脑脱髓鞘(Neurology.;8(4):7–1；AnnNeurol.;49():–94)。10%至0%的成年男性大脑受累伴有对比增强和神经功能快速下降，伴有严重的认知和行为障碍，可能导致完全残疾和早期死亡。
在患有脑ALD的成年男性中进行的MRI自然进程研究发现，75%的MRI病变患者有皮质脊髓束受累，其中50%的患者出现病变进展(ArchNeurol.;64(5):–.)。虽然成人的病变进展平均比儿童慢，但仍是进行性的，在某些情况下是破坏性的。
ALD女性患者的临床表现从0岁起，女性杂合子常发生类似于男性的脊髓病(Brain.;17(Pt):69–；MetabBrainDis.;0(5):–)(表1)。受累妇女通常表现为步态困难、膀胱问题、大便失禁和轻度痉挛——脊髓病的证据。有时，感觉症状提示周围神经受累。神经病理性疼痛是女性AMN的一个重要症状，通常不存在于男性中，发生于不到0%的40岁以下女性患者中，但几乎90%的60岁以上女性患者中(OrphanetJRareDis.;14(1):0)。常规成像未显示异常，但未分析女性患者的脊髓体积。女性患者的病情往往较轻，进展速度也比男性患者慢，但明显会使人虚弱。然而，AMN在男性和女性中的自然病程均尚未明确。女性中很少发生脑ALD，但认为只有当个ABCD1等位基因突变或存在完全的X染色体失活(也称为lyonization)时才会发生脑ALD(Gene.01;50(1):–)。
ALD的诊断极长链脂肪酸的测定在怀疑患有ALD的患者中，测量血液中的极长链脂肪酸(verylongchainfattyacids，VCLFA)具有诊断意义，且具有高特异性和敏感性(AnnNeurol.9;45(1):–)。
该检测包括个VLCFA参数:
C6:0、
C6:0与二十二碳六烯酸(C:0)的比值
二十四碳六烯酸(C4:0)与C:0的比值。
这些分析成分基于年的原始研究，该研究证明与对照组相比，ALD患者的C6:0水平以及C6:0/C:0和C4:0/C:0比值显著更高(Neurology.;1(10):–)。在一项对例过氧化物酶体疾病患者(包括1多名ALD男性)的研究中，所有病例中均存在高VLCFA水平。尽管非阳性样本和溶血可能导致不明确或假阳性结果，但男性中假阴性和假阳性的情况很罕见，且仅限于少数病例报告(AnnNeurol.9;45(1):–；CurrProtocHumGenet.;58(1):17.6.1–17.6..)。应在禁食4-14小时后采集样本。在使用生酮饮食治疗癫痫的个体、一些肝功能不全的个体和1例糖尿病酮症酸中*患者中，曾报告出现假阳性(JPediatr.;1(5Pt1):74–76；Lipids.01;48(4):–)。因此，饮食、肝功能和/或代谢状态的改变，如急性生理应激(可能包括非ALD原因的原发性肾上腺功能不全)，可能导致VLCFA假升高。在这种情况下，急性应激源消除后，应在有经验的实验室(如肯尼迪克里格研究所,theKennedyKriegerInstitute)重复进行VLCFA。此外，VLCFA检测不能区分ALD和其他过氧化物酶体疾病。尽管ALD在缺乏其他畸形特征和典型的儿童期晚期发病(与其他过氧化物酶体疾病婴儿期早期发病相比)方面有所不同，但应完成确认性遗传检测，下文会进一步讨论。重要的是，15%的ALD女性VLCFA水平正常；因此，任何有脊髓病症状的女性，无论是否有ALD家族史，都应接受基因检测(AnnNeurol.9;45(1):–)。
基因检测肾上腺脑白质营养不良是一种X连锁疾病，所有ALD患者的ABCD1基因都有突变(Nature.;61():76–70)。对于VLCFA水平升高或VLCFA比值异常，应进行基因检测以确认ALD诊断。先证者基因确认后，应向有发生ALD风险的人提供直系和大家庭成员中已识别突变的靶向检测(AnnNeurol.9;45(1):–；MolGenetMetab.00;79():–)。迄今为止，X-ALD数据库中已描述了多种非复发性ABCD1突变，其中67种(49%)为错义突变(