本文在此对粪菌移植（FMT）联合联合肠内营养（EN）治疗克罗恩病（CD）作一简单概述。
1、FMT和EN概述
FMT是指将健康人群粪便中的功能菌群移植到患者胃肠道内，重建具有正常功能的肠道菌群，从而实现疾病的诊疗。利用FMT治疗疾病在我国的记载可追溯到东晋时期，距今已有多年的历史，但一直未受到重视。年，利用FMT治愈难辨梭状芽胞杆菌（Clostridiumdifficile）感染，使其逐渐得到重视。近10年，FMT发展迅速，目前已被视为一种特殊的器官移植，广泛用于治疗人难辨梭状芽胞杆菌感染、IBD、肠易激综合征、抗生素相关性腹泻、自身免疫性肠病等，展示了巨大的潜力。
EN是指将营养液通过口服或管饲注入到患者的胃肠道内，为患者提供机体所需要的营养素。最初，EN只是单纯作为营养支持应用。20世纪末，人们发现EN疗法在诱导活动期CD缓解、改善CD患者营养不良情况方面具有独特的作用，EN疗法成为CD的一种重要治疗方法，可贯穿于CD的各个病程中。
2、FMT和EN治疗CD的可能机制
2.1 FMT
目前FMT治疗CD的具体机制仍然不太清楚，可能是通过重建肠道微生态平衡，从而抑制肠道炎症因子分泌、降低肠道免疫系统易激性、促进肠道紧密连接形成、降低肠黏膜通透性、促进短链脂肪酸产生，发挥治疗CD的作用。
胃肠道是人体最大的细菌聚集地，总量约万亿个细菌。正常情况下，肠道菌群维持自身的稳定，并且对机体的免疫系统调控、正常内稳态的维持、生理代谢的调节和生长发育均起到重要作用。当机体受到遗传、环境、饮食、药物等因素影响时，其肠道菌群发生失调。紊乱的肠道菌群及其产物将使肠道上皮细胞渗透性增加及导致免疫异常，从而引起疾病的发生。有研究证实采用益生菌治疗IBD可以有效诱导和维持缓解，这提示重建正常肠道菌群在IBD治疗中是有意义的。FMT可以有效重建患者肠道菌群，使其肠道菌群结构逐渐向供体靠近，并保持相对稳定，从而通过恢复肠道微生态平衡，发挥治疗作用。
2.2 EN
EN治疗CD的作用机制目前尚无明确、统一的研究结论，目前主要认为与以下几点有关。①CD患者存在肠系膜脂肪聚集，其聚集程度与CD疾病活动度、外周血CRP水平、复杂CD以及CD术后并发症的发生显著相关。而EN能显著降低CD患者的肠系膜脂肪聚集、恢复肠系膜脂肪形态、减轻脂肪因子的释放，从而降低炎症水平，诱导病情缓解。②正常食物成分（如癸酸钠、麸蛋白、植物纤维等）中存在食物抗原，能激活免疫反应，破坏肠道上皮细胞的连接复合体和黏膜表面的保护性肌层，促进肠道菌群易位，破坏肠道微生态平衡，诱发或加重CD病情。EN通过避免摄入上述食物成分，可减少食物抗原的暴露，继而减少肠道黏膜的破坏、减少炎症因子的生成和肠道菌群的易位，打破恶性循环。③EN能为患者提供营养，改善患者的营养状态。由于肠道黏膜的营养主要由肠腔内营养物质供给，EN能使肠道黏膜得到足够营养支持，促进肠道黏膜的修复，恢复肠道黏膜的屏障功能。避免了肠上皮持续暴露于肠道细菌抗原中，终止炎症瀑布。④通过调节肠道菌群，发挥治疗作用。Leach等的一项实验表明：EN能够改变肠道菌群的构成，其作用可以持续4周左右。
3、FMT联合EN治疗的优势
3.1 诱导及维持活动期CD缓解
EN能有效诱导CD缓解，尤其针对儿童CD。有研究表明，儿童单独使用EN的有效率高达88%，而成人单独使用EN的有效率相对低于儿童，约为60%。近年来，FMT诱导及维持活动期CD缓解的疗效得到广大同行确认。Suskind等报道9例CD患者接受FMT治疗后，2周的缓解率为77.8%，12周的缓解率为55.6%，12周较2周时缓解率显著下降（55.6%ｖｓ77.8%）。
为了提高FMT治疗CD的缓解率和有效率，近来有学者提出了FMT升阶治疗策略，认为FMT联合EN治疗CD能发挥协同作用，提高其治疗CD的有效率和缓解率。该治疗策略首先通过FMT诱导CD患者临床症状缓解，继之以EN进一步诱导并维持患者的长期缓解。其一项共纳入21例中、重度成人CD患者的研究显示，FMT治疗后1周的临床有效率、缓解率分别为76.2%、52.4%，继之以EN维持治疗12周，其临床有效率、缓解率分别为90.5%、76.2%，其有效率和缓解率呈上升趋势，且高于单独FMT或EN治疗成人CD的临床疗效。该结果提示FMT联合EN治疗，在诱导及维持活动期CD缓解上具有协同作用。
3.2 纠正营养不良和促进生长发育
由于摄入不足、营养吸收不良、肠道营养丢失增加、机体代谢率增高、药物等因素的影响，85%的CD患者会出现不同程度的营养不良，如体质量下降、低蛋白血症、生长受限、发育迟缓、贫血和微量营养素缺乏等。通过EN支持治疗，可以改善患者的营养状态，提高患者的生活质量。Whitte等在对儿童新发CD患者为期8周的EN治疗研究中发现，EN除了具有改善炎症反应的作用，还能促进骨的发育。医院一项研究表明，与激素组相比，完全EN（EEN）组的缓解率更高，年龄别身高（HAZ）改善也更明显。近年有研究表明，FMT联合EN在治疗合并营养不良的IBD患者时，展示出独特优势。联合治疗能促进肠道内炎症的控制，促使肠道创面的愈合，提高机体所需营养物质的供给以及肠道对营养物质的吸收利用，从而在纠正IBD患者营养不良上，发挥协同作用，显著改善IBD患者的营养状态，并且其不良反应少，对于合并营养不良的IBD患者，FMT联合EN治疗策略是一个合适选择。
3.3 FMT联合EN治疗能重建具有正常生理功能的肠道菌群
FMT是通过搜集健康人群的新鲜粪便，利用粪菌分离系统分离纯化得到富集的菌液，再将其移植至患者肠道内，帮助患者重建具有正常生理功能的肠道菌群。Bakken等的研究发现，FMT治疗后，受体的肠道菌群构成可在一段时间内与供体保持一致，这能提高受体肠道菌群的多样性，其肠道菌群通过竞争性抑制致病菌繁殖、调节机体免疫和代谢过程来发挥生物学效应。但其肠道菌群的多样性无法长时间保持，通常FMT治疗第4周以后，患者肠道菌群多样性便逐渐下降。近年，有研究表明，在FMT的基础上联合EN给予可溶性膳食纤维辅助治疗后，患者菌群的多样性虽未增加，但其多样性的维持时间较单纯FMT治疗要长。其可能机制为可溶性膳食纤维在肠道菌群的代谢下，生成短链脂肪酸，而短链脂肪酸反过来又能为肠道菌群提供能量及更好的定植生存环境，同时还通过不同途径对肠道免疫进行调节，从而延长FMT治疗后肠道菌群多样性维持时间。因此，FMT联合EN治疗，在重建具有正常生理功能的肠道菌群上，能发挥协同作用。
4、FMT联合EN治疗存在的问题
尽管本文已详细阐述了FMT联合EN在治疗CD上的优势，但也存在相关问题。少部分患者在接受FMT治疗当天出现腹痛、腹胀、腹泻等不良反应，但其均为自限性，在移植2d内大部分消失。此外，因FMT使用粪便作为治疗材料，在公众接受度方面，可能也存在挑战。Kahn等研究调查显示：46%的患者同意接受FMT治疗，11%拒绝接受FMT治疗，43%的患者对FMT治疗态度不明，该结果提示FMT的接受程度仍有待提高。而且，新鲜粪便的来源、供体的筛选、产能不足、质量难以控制、标本保存时间短等问题，也亟待解决。这要求进一步研究清楚FMT的作用机制，找到并培养出起治疗作用的肠道细菌，明确不同病情下所需的移植细菌种类、数量、比例，改进治疗方案，提高治疗的安全性和有效性。
EN是安全有效、耐受性好、价格低廉的治疗方式，鲜有严重不良反应的报道。常见并发症有恶心、腹胀、腹泻、胃潴留、反流、误吸、吸入性肺炎等。选择合适的鼻饲方法对减少并发症具有重要作用。一项Meta分析显示：EN治疗时，EN泵鼻饲法相比间歇灌注鼻饲法更有利于降低患者腹胀、腹泻、胃潴留、反流、误吸和吸入性肺炎的发生率。目前，市场出现的可移动微型输液泵，其具有小巧、便携、操作简单、移动电源供电等优势，患者可用背包随身携带输液泵及营养制剂，口罩遮盖鼻饲胃管，旁人难以察觉其患者身份。这有利于行EN治疗的CD患者减轻心理压力，增加社交活动，为尽早融入社会，甚至重返工作岗位，恢复正常生活创造有利条件。
5、小结与展望
FMT联合EN在诱导和维持活动期CD缓解、纠正营养不良和促进生长发育、重建具有正常生理功能的肠道菌群等方面具有协同作用，其疗效优于单独FMT或EN。但这些研究存在着缺乏随机对照组、样本量较小等问题，这要求进一步设计完善的大样本随机对照临床研究以验证FMT联合EN治疗CD的疗效及其安全性。
原作者：庾华康，周国华
原作者单位：中国人民解放*第医院暨湖南医院消化内科
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