ParentProjectMuscularDystrophy（PPMD）是美国一家致力于根治杜氏肌营养不良症（DMD）的非营利组织。其每年组织的PPMD年会吸引众多药企，展示最新研发的肌营养不良疗法。受疫情影响，今年的PPMD年会在线上举行，为期四天（6月23日-26日）。我们将更新每一天的会议纪要。
//开发中的疗法第一部分：抗肌萎缩蛋白修复//01
背景介绍
BMD/DMD是由基因的异常导致机体不能合成（或仅能合成异常的）抗肌萎缩蛋白（DystrophinProtein）。这些异常包括基因片段的缺失、重复、点突变（包括无义突变）等。对于缺失基因片段的情况，外显子跳跃的方式可以使机体在转译蛋白质的时候同时跳过与缺失基因相关联的剩余基因，保证基因链条的其他部分仍能正常转译。这种跳跃常通过反义寡核苷酸（ASO）来实现。通过这种方式（RNA疗法）产生的抗肌萎缩蛋白仍会与完整的抗肌萎缩蛋白不同，他们更小、更少、可能仍缺乏部分功能。02
药企SereptaTherapeutics介绍
该公司目前有三类产品管线，分别为RNA疗法（有14个项目，使用基于PMO和PPMO的外显子跳跃技术，包含了目前在美国上市的3款跳跃药）、基因疗法（有4个项目）和基因编辑(有2个项目，还在早期规划阶段)。
目前使用PMO（磷酰二胺吗啉代寡核苷酸，是ASO的一种）实现、并已在美国上市的三款外显子跳跃药能够治疗约30%的DMD群体，他们分别为：
1.外显子51跳跃药eteplirsen：年在美国获批，可治疗约13%的DMD患者。
2.外显子53跳跃药golodirsen：年10月在美国获批，可治疗约8%的DMD患者。
3.外显子45跳跃药casimersen：年2月在美国获批，可治疗约8%的DMD患者。
目前有两个在进行的PMO后期临床试验，分别是：
1.ESSENCE：还在进行美国境外的患者招募，是casimersen（45跳跃药）和golodirsen（53跳跃药）的3期临床试验。为期96周，旨在对比两种药物相对于安慰剂组的有效性和安全性。招募的是年龄在7-13岁之间未丧失独立行走能力的患者。对应的NCT识别码为NCT。
2.MIS51ON：已结束招募，是eteplirsen（51跳跃药）的3期临床试验。为期周，旨在测试该种药物高剂量使用相对于低剂量（已获FDA批准）的有效性和安全性。招募的是年龄在7-13岁之间未丧失独立行走能力的患者。对应的NCT识别码为NCT。
接下来还想使用PPMO（是在PMO基础上进一步合成的另一种ASO）代替PMO进行二代RNA疗法开发，周六会给出更详细的说明。
03
药企NSPharma介绍
该公司是日本NipponShinyaku的子公司，资助了viltepso（商品名，有效成分为viltolarsen，是一种外显子53跳跃药）的北美2期临床试验和全球3期临床试验。近期计划进行viltolarsen的新一临床试验，同时针对有独立行走能力和没有独立行走能力的患者。也拟定开始进行外显子44跳跃药的相关研究。
Viltepso于年在美国和日本获批上市，可治疗包括但不限于以下DMD基因缺失类型：43-52,45-52,47-52,48-52,49-52,50-52,52。在北美的2期临床试验中，该药已被证实可以在20-24周的治疗后将患者体内的抗肌萎缩蛋白提高约正常值的6%，且无严重的副作用。在该2期临床试验长达两年的后续延伸试验中，患者经Viltepso治疗后在多项测试中显示出运动能力的提高（与CINRGDMD自然病史数据库中的数据相比较）。Viltolarsen的3期全球临床试验（RACER53）仍在进行患者招募。
04
药企PTCTherapeutics介绍
该公司的Ataluren是一款口服药物，已在多国获批用于2岁以上的无义突变DMD患者，是现在唯一已知的针对无义突变的药物。在无义突变的情况中，终止密码子会提前出现在基因链中导致抗肌萎缩蛋白的合成提前终止，而Ataluren可以使蛋白的转译过程跳过这一提前出现的终止密码子，保证抗肌萎缩蛋白的继续合成。在STRIDE（一项上市后患者追踪登记，为期5年，用以评估真实世界中的疗效和安全性）登记的患者中，与CINRGDMD自然病史数据库中的数据相比较，还未丧失独立行走能力的患者，在经Ataluren治疗后，其丧失独立行走能力的年限延后了约3.5年；已丧失独立行走能力的患者，在经Araluren治疗后，其肺功能下降的年限延后了约3.1年。在study（一项长期、国际多中心、不含安慰剂组的3期临床试验，用以评估长期安全性和有效性）中，还未丧失独立行走能力的患者，在经Ataluren治疗后，其丧失独立行走能力的年限延后了约2.2年；已丧失独立行走能力的患者，在经Ataluren治疗后，其肺功能下降的年限延后了约2.3年。经验证，Ataluren的安全性与早期临床试验的评估结果一致。值得注意的是，关于肺功能下降方面的功效，由于实验数据过少而未必具有可信性。
//开发中的疗法第二部分：保护肌肉//01
背景介绍
由于缺乏抗肌萎缩蛋白，DMD患者的肌肉细胞膜较正常的肌肉细胞而言要易损坏一些。肌肉细胞膜会更容易因为运动而损坏，而这种损坏会引发炎症，且抗肌萎缩蛋白的缺失也会使得肌肉细胞的自我修复能力下降。长时间的损坏累积以及修复的缺失会使得肌肉细胞被脂肪、纤维变性和疤痕组织取代，也会致使肌肉细胞的坏死。这一过程中的各个步骤均有被干预的可能，例如：肌肉保护（最小化正常使用带来的肌肉损伤），减少渗入肌肉的脂肪和纤维变性，增加肌肉自我修复的能力，减轻肌肉炎症。这些干预可以适用于任何BMD/DMD患者，不论他们是何种基因突变。02
药企FibroGen介绍
该公司目前在进行两个项目：
1.LELANTOS:一项3期临床试验（也叫study），是为期一年（最后有2个月的安全跟踪）的全球随机双盲试验。试验使用的药物Pamrevlumab是一种针对结缔组织生长因子的全人源重组单克隆抗体，可减缓纤维组织变性。参与试验的是已经丧失独立行走能力的、12岁以上的患者。计划到今年年底为止招募到90名患者，等比分入试验组和安慰剂组。试验的主要终点为一年试验结束后的上肢表现评分2.0版本，次要终点包括肺部评估、表现评估和心脏评估。还会有相应的安全评估以及探究性临床终点评估。试验结束后，这些患者可能会有机会参加后续的不含安慰剂组的延伸试验（使用pamrevlumab+激素+任何已获批的DMD疗法）。
2.LELANTOS-TWO:一项3期临床试验（也叫study），是为期一年的多中心随机双盲试验。试验使用的药物Pamrevlumab。参与试验的是未丧失独立行走能力的、6-12岁之间的患者。计划到今年年底为止招募到70名患者，等比分入试验组和安慰剂组。试验的主要终点为一年试验结束后的行走能力评估，次要终点为4台阶攀爬速度评估、10米走/跑测试、站起时间评估、丧失独立行走能力时间。还会有相应的安全评估以及探究性临床终点评估。试验结束后，这些患者可能会有机会参加后续的不含安慰剂组的延伸实验（使用pamrevlumab+激素+任何已获批的DMD疗法）。
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药企EdgewiseTherapeutics介绍
EDG-是一种新型的小分子药物，设计为日常服用的药片或悬浮液，有潜力应用于任何年龄和基因类型的BMD、DMD及其他肌萎缩类疾病，目前还未上市。在肌肉中，参与收缩功能的关键蛋白质叫肌环蛋白。在萎缩的肌肉中，特定的肌肉纤维种类（快肌肉纤维）更容易因为抗肌萎缩蛋白的缺乏而在日常运动带来的收缩中受到损伤。EDG-疗法主要抑制快肌肉纤维中的肌环蛋白，使其处于“够用且不会过度收缩以致造成损伤”的程度。因此，EDG-能保护快肌肉纤维不受损伤，对慢肌肉纤维并没有直接效果。EDG-已在动物试验中展现出保护快肌肉纤维、提高总体力量、限制肌肉损耗及纤维变性、抑制心肌病的效果。目前正使用EDG-在正常成年人群中展开1期临床试验。同时也在招募BMD患者进行短期的生物指标和安全性研究。预计明年开始招募成年/青少年BMD患者进行2期临床试验和不含安慰剂组的拓展试验。同时也将在明年开始筹划针对DMD男孩的研究。
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药企ItalfarmacoS.p.A介绍
Givinostat可以激活肌肉的自我修复机制（减少炎症、增强再生、减少脂肪和纤维变性），用于治疗DMD/BMD，目前还未上市。已进行的2期临床试验显示该药可以延长独立行走年龄到约16岁，同时与自然病史数据的对比显示该药也有助于延缓肺功能下降。针对DMD的3期临床试验（NCT）已于去年9月完成患者招募，第一部分为期18个月，预计将在年第二季度公布最终结果。针对BMD的临床试验（NCT）也在进行中。05
药企CapricorTherapeutics介绍
CAP-是一种细胞疗法，由捐赠的心肌组织制成，含有微小RNA、非编码RNA和蛋白质，进入体内后被目标细胞内化并刺激细胞产生持久、多样的行为变化，促使新的肌肉细胞得以形成。目前已知有三种微小RNA可用于CAP-。已有两项针对DMD的临床试验，均已结束，接受治疗的患者在上肢力量上有明显好转，心肌功能也有大幅提升（是已知针对DMD群体的首个明显心肌功能提升）。
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