第二篇
蛋白质糖基化是单糖或多糖(即多糖多糖或复合低聚糖)通过共价连接，以选择目标蛋白的残基。蛋白质糖基化是最常见但也是最复杂的翻译后修饰之一，不仅极大地促进了生物体蛋白质组的扩展，使其超出了基因组的编码范围，而且对蛋白质的功能、稳定性、亚细胞定位等特性产生了深远的影响。为什么蛋白质糖基化（Glycosylation）对蛋白质组有如此深远的影响？
首先，可用于蛋白质糖基化的不同糖的数量之多给蛋白质组带来了相当大的多样性。含有五到九个碳的糖--包括每个碳的几种异构体--参与蛋白质糖基化。由一系列候选基团中的一个或多个基团(例如羟基、甲基、氨基或乙酰基)对这些糖进行可能的化学修饰，这些基团添加在改性糖上的几个不同位置中的任何一个位置，进一步扩大了可用构造块的范围。
由多糖或低聚糖组成的连接糖的多种可能的排列代表了另一个多样性来源，与立体化学有关的选择，糖的添加顺序，以及给定的糖在连接中的位置，都有助于与蛋白质糖基化相关的可变性。
寡糖组成的微观异质性，即使在修饰相同蛋白质的多糖中，也带来了更多的多样性。此外，明显缺乏限制蛋白质结合的多糖大小和/或结构的模板会产生另一种复杂性。最后，还有不同版本的蛋白质也增加了糖基化的多样性。
那么这些不同的蛋白质糖基化（Glycosylation）是什么？
已经记载若干种蛋白质糖基化的版本，每个版本都涉及不同的蛋白质-糖键(图1A)。
N-糖基化包括连接复杂程度不同的多糖，以选择天冬酰胺(或不常见的精氨酸)残基。
O-糖基化中，单糖(N-乙酰氨基葡萄糖)或多糖被连接到丝氨酸、苏氨酸和其他含有羟基的残基上，而在较少的情况下，酪氨酸或其他含羟基的残基被连接到糖基化反应中。
蛋白质糖基化（Glycosylation）的其他形式
如C-糖基化，色氨酸被甘露糖通过碳-碳键而不是通过其他糖苷键修饰。
S-糖基化，其中的半胱氨酸被修饰，则不太常见。
β-糖基化，涉及磷酸糖与丝氨酸或苏氨酸的结合，仅在低等真核生物中观察到。蛋白质也可以被糖磷脂酰肌醇锚点修饰，羧基末端残基通过糖链桥连接到膜磷脂磷脂酰肌醇上。
蛋白质糖基化（Glycosylation）是如何发生的？
与蛋白质糖基化的其他方面一样，这种翻译后修饰的发生方式也存在相当大的差异；其所采取的策略取决于蛋白质糖基化的版本和所考虑的生命结构域。在某些糖基化途径中，单核苷酸激活的糖直接连接到修饰蛋白的靶残基上。
在大多数情况下，这种蛋白质结合的糖是更精细的多糖的第一个单元，它通过附加的核苷酸激活的糖按顺序连接而产生。在其他糖基化途径中，多糖最初是通过顺序添加核苷酸活化的糖组装在脂质载体上的。脂质连接的多糖可以转移到目标蛋白中的特定残基，或者在添加到目标蛋白之前通过额外的糖进一步细化。或者，蛋白质结合的多糖本身可以被脂质载体提供的单个糖进一步增强。
相同类型的蛋白质糖基化可以在不同的生物体中采取不同的途径。例如，O-糖基化在某些细菌中依赖于脂质连接的中间体，但在其他生物体中则涉及核苷酸激活的糖的直接连接。同样，涉及脂多糖载体的N-糖基化是蛋白质糖基化的形式之一，遵循几种不同的路线，这取决于生物体和生命领域(图1B)。
蛋白质糖基化（Glycosylation）在细胞的什么位置发生？同样，蛋白质糖基化的位置取决于正在考虑的糖基化类型和生命结构域。在细菌和古菌中，糖蛋白要么暴露在细胞表面，要么由细胞分泌。在生命的这些领域中，蛋白质糖基化要么发生在细胞质中，然后糖蛋白跨质膜转运，要么发生在细胞外表面，伴随着新生蛋白转运。
在真核生物中，细胞中绝大多数蛋白质的糖基化都是沿着分泌途径进行的，从内质网开始(ER)，在高尔基体完成。由于真核生物的蛋白质糖基化具有高度分化特性，所产生的蛋白质呈现相对个性化的糖基化图谱，反映了糖蛋白在该细胞或细胞外的特定细胞类型和最终目的地。
例如，高尔基体中N-连接多糖的甘露糖单元的磷酸化使修饰的蛋白质从默认途径(到质膜或细胞外)转移，而代之以标记该蛋白质以运送到溶酶体。其他参数，如细胞的发育阶段或生理状态，也会影响蛋白质的糖基化程度。
为什么蛋白质要糖基化（Glycosylation）？
蛋白质糖基化有多种作用。在单个蛋白质水平上，糖基化直接关系到蛋白质的折叠、溶解性、稳定性和活性、对蛋白酶的保护和亚细胞靶向性。例如，在内质网中，伴侣钙粘蛋白和钙网蛋白通过评估修饰新生多肽的N-连接多糖的组成来跟踪这些蛋白的折叠状态。适当的蛋白质糖基化对于蛋白质复合物的形成、调节蛋白质之间的相互作用和正确的蛋白质合成也是非常重要的。
高阶蛋白质结构的组装，在细胞水平上，蛋白质糖基化对于瞬时和持续的细胞-细胞和细胞-基质识别以及其他相互作用都非常重要的。N-糖基化改变对Fc受体抗体亲和力的影响就是例证。
事实上，由于在多糖组成和结构方面存在的巨大多样性，使其本身适合于这种相互作用所需的高度特异性。与此同时，各种病原体可以利用暴露在表面的多糖攻击靶细胞，或者通过结合这些部分作为进入细胞的选择方式，或者依靠模仿，从而呈现寄主样多糖，目的是绕过靶细胞防御。
病原体利用蛋白质糖基化进行攻击的一个典型的例子，肠道致病性大肠杆菌向宿主细胞注射了一种酶，这种酶可以改变宿主防御蛋白的糖基化特征，从而阻止它们发挥作用。不过，细菌蛋白的糖基化与*力有关。
此外，古生菌为蛋白质糖基化提供了另一种生理作用，随着环境的变化，如盐度或温度的变化，可以看到一种修饰的糖基化产物，这一策略可能有助于这一物种的成员对极端的环境中的适应。
人类是否有与蛋白质糖基化（Glycosylation）不当有关的疾病？
先天性糖基化紊乱(CDGs)是突变通过影响蛋白质糖基化途径的不同组成部分所引起的一系列疾病之一。比如N-糖基化途径基因的突变引起的CDG，尽管完全丧失N-糖基化是致命的，但CDG患者会出现一系列临床症状，包括生长迟缓、脑发育不全、肌肉无力以及内分泌和肝功能异常。
这些疾病中最常见的是CDG-Ia，其中磷酸甘露糖变位酶2受到影响。患者表现为发育和运动障碍、肌张力低下、畸形、发育不良、肝功能障碍、凝血障碍和内分泌异常。同样，O-糖基化受损的遗传病的几种类型的肌营养不良症中，是由于负责与骨骼肌细胞外基质结合的α-肌营养不良聚糖的O-糖基化受到干扰。
此外，蛋白糖基化改变被认为是癌症的一个标志。在恶性细胞中，蛋白质可以呈现降低或增强的多糖水平，以及不完整的、缩短的或增大的多糖，或者较少出现的新的多糖类型。事实上，癌细胞的蛋白质糖基化程度可以随着疾病的进展而改变。
编辑：佳玮
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