支气管肺发育不良(bronchopulmonarydysplasia，BPD)常导致早产儿出现反复呼吸系统感染、败血症、生长发育迟缓、肺动脉高压、肺源性心脏病甚至猝死，是影响早产儿存活与生存质量的主要原因之一，重度BPD患儿病死率高达25%。肺发育不成熟可能是引起或诱发BPD的重要因素，而营养对肺成熟起重要作用，某些营养物质可能对BPD有一定的预防或治疗作用。本文就近年来营养与BPD关系的相关研究进展进行综述。
支气管肺发育不良(bronchopulmonarydysplasia，BPD)是多种因素共同作用引起的肺泡和肺血管发育受阻的慢性肺疾病，严重影响早产儿预后及长期生存质量[1]。产前应用激素及生后使用肺表面活性物质、改善机械通气策略可减少BPD的发生，但随着新生儿重症监护技术的进步，极低/超低出生体重儿存活率明显升高，BPD实际发病率并未下降。美国国家儿童健康和人类发育研究所报道，胎龄22～28周的超早产儿BPD发生率超过40%[2]。BPD病因及发病机制复杂，既往研究多集中于氧中*、气压伤、炎症反应等，近年来研究发现早产儿尤其是极低出生体重儿生后早期营养摄入不足会妨碍肺部发育，这可能是BPD发病的一个促发因素。本文就营养与BPD关系的最新进展进行综述。
一、营养与肺发育
肺发育包括生化功能、解剖结构发育等多方面。它发生于整个孕期及生命早期，从受孕开始直至22岁，主要历经胚胎期、假腺体期、小管期(胎龄16～24周)、囊泡期(胎龄24～35周)，以及之后的次级隔膜在肺泡期分隔囊泡(胎龄36周至生后多年)的阶段。
动物实验和流行病学研究均已证实营养会影响肺发育，并可能对呼吸系统产生终生影响[3]。母孕期长期营养和氧气缺乏可导致胎儿气道结构改变及肺功能异常，并可能影响其整个生命周期。营养缺乏除直接影响胎儿期肺部生长，同时还通过表观遗传学变化影响胎儿出生后的肺发育[4]。
胎儿宫内生长受限(intrauterinegrowthretardation，IUGR)是孕期慢性营养不良最常见表现，多数(80%～90%)因胎盘功能不全或母孕期膳食不良导致经胎盘供给胎儿的营养物质和氧气减少所致。胎盘功能不全多发生在妊娠中晚期，即囊泡期和肺泡期，因此远端肺组织发育最可能受到IUGR的影响[5]，主要表现在损害肺泡化进程，导致肺表面活性蛋白表达降低[6]，肺血管减少，肺动脉内皮细胞功能障碍[7]。此外，肺细胞外基质增加，肺泡间质增厚，气体交换屏障增厚[8]，导致肺的顺应性和弥散功能降低，影响肺的气体交换功能。IUGR导致肺组织结构和细胞功能障碍，是BPD发病的危险因素之一。出生时新生儿肺体积只有成人肺的1/20，肺泡数量仅为成人的1/10。出生后的肺发育包括早期肺泡化阶段、微血管成熟阶段及晚期肺泡化阶段。因此生后早期营养在促进呼吸系统发育成熟方面扮演着重要角色，特别是极低出生体重儿，其囊泡和肺泡成熟几乎都发生在生后的前3个月。生后早期营养不良会影响末端肺泡发育，使细支气管上皮细胞分化为纤毛细胞的数量减少[9]，同时加剧高氧对肺泡的损害，使肺内细胞外基质沉积[10]。因此生命早期营养充足对维持正常肺发育至关重要。
二、肺发育与BPD
胎龄较小早产儿发生的BPD以肺泡发育和微循环发育阻滞为病理特征，多发生在出生体重g、胎龄26周的极不成熟早产儿，病理仅表现为肺泡数目减少、体积增大、结构简单化。因此，目前BPD被定义为肺泡发育不良和肺循环异常，是一种肺发育障碍疾病。
欧洲地区一项大样本临床研究发现，BPD发生率与胎龄、体重成负相关，推测早产及其并发症可能中断了正常肺泡和肺血管的发育进程[11]。BPD患儿肺泡结构简单化的原因可能是不成熟肺组织暴露于炎症、高浓度氧、机械通气等不利环境后，导致囊泡期向肺泡期发育受阻或停止。Grisaru-Granovsky等[12]研究已证实小于胎龄儿发生BPD风险更高(OR＝2.52，95%CI2.03～3.12)。有研究表明，合并IUGR的早产儿BPD发生率是适于胎龄儿的3倍[13]。
三、营养与BPD
越来越多的研究证实营养支持对预防早产儿BPD非常重要。营养可调节肺结构，直接影响肺发育。早期限制营养可导致肺重量减低、肺容量减小，还可使肺泡结构简单化，影响肺泡形态发育、生理及生化功能[14]。动物实验证实限制能量会增加肺泡壁细胞凋亡，使肺泡数减少55%，肺内表面积减少25%[15]。营养不良使早产儿缺乏对高氧、气压伤和感染性疾病的抵抗能力，并影响机体对肺损伤的修复能力，最终导致BPD发生。Ehrenkranz等[16]研究发现早产儿生后早期，特别是生后第1周营养支持与BPD发生率成负相关，其总能量摄入每增加1kcal/(kg·d)，BPD发生率下降2%。目前已有研究发现多种营养元素如电解质、蛋白质、脂质、维生素A、维生素D与BPD发生有相关性。1．液体及钠离子的摄入：
研究发现早产儿生后限制液体入量很重要，维持适当的生理性体重下降，能够降低BPD发生风险[17]。早产儿特别是极低出生体重儿出生时体内水含量很高，大部分位于细胞外间质，生后第1周入量常少于尿量且有皮肤蒸发，使水及钠离子出现负平衡，细胞外液减少。如果此时给予液体过多可导致细胞外液潴留，可使已关闭的动脉导管再开放，导致肺水肿和充血性心力衰竭，肺顺应性降低，对氧和呼吸支持需求增加，最终引起肺损伤和BPD。一项纳入近例超低出生体重儿(出生体重～g)的队列研究发现，未发生BPD早产儿生后第2～10天平均液体摄入量比BPD患儿低10～30ml/kg(包括肠内和肠外营养)[18]。Bell等[19]进行Meta分析评估了限制液体对早产儿的影响，发现限制液体摄入有降低BPD发生风险的趋势，但并无统计学意义(RR＝0.85，95%CI0.63～1.14)。在限制液体摄入的同时，常常也限制了热量供应，容易发生营养不良。因此早产儿限液应谨慎，需利用尽量少的液体提供尽可能高的能量，以增加单位容积的热量。目前关于电解质对BPD影响的研究较少。钠离子是主要的细胞外电解质，如果钠离子的摄入量超过早产儿排泄能力，可使细胞外液潴留，肺间质液增加，氧依赖风险增加，从而引发BPD。一项对比胎龄25～30周早产儿生后第2天常规补钠[4mmol/(kg·d)]与晚期补钠(生后3～4d，体重下降到出生体重的6%时)的研究发现，晚期补钠能显著降低氧依赖风险，减少BPD发生，并不增加低钠血症风险，不影响生长发育[20]。因此早产儿液体治疗指南提出早产儿需在生后48h开始补钠。
2．能量及蛋白质：
新型BPD的特征为肺泡结构简单化，原因可能为生后早期缺乏蛋白质或能量供应[21]。然而保证足够能量供应对早产儿较困难，特别是极低出生体重儿，在生后第1周往往只能获得较少的肠内营养支持，需要肠外营养额外补充。足量蛋白质[3.5～4g/(kg·d)]及热卡[kcal/(kg·d)]对器官生长是必须的，蛋白质及热卡摄入不足可能会阻碍肺发育，从而导致BPD。一项关于出生体重g早产儿的多中心队列研究发现，生后最初几周生长迟缓与BPD发生率较高密切相关[16]。Wemh?ner等[22]对95例胎龄31周、出生体重g的早产儿进行回顾性分析发现，生后前2周热量累积摄入量kcal/kg和蛋白质累积摄入量43.5g/kg早产儿患BPD的风险更高。此外肠内营养也非常重要，相同能量供应下，生后第1周因喂养不耐受或其他各种原因肠内营养较少的早产儿发生BPD的风险更高。但对具体的蛋白质、碳水化合物及能量需求，研究结论不一。还需大量研究以明确不同胎龄早产儿的最佳能量供应、获得能量的途径以及3大产能物质(糖、蛋白质、脂肪)之间的比例。
3．脂质：
脂类能提供必需脂肪酸，提高脂溶性维生素的利用度，能在较少的液量下提供较多的能量，减少蛋白质消耗，促进组织增生，还能限制碳水化合物向脂类转化，从而减少二氧化碳产生。有研究结果显示，早产儿体内长链多不饱和脂肪酸(long-chainpolyunsaturatedfattyacid，LCPUFA)浓度越高，发生BPD的风险越低[23]。补充脂质的途径分为肠内及肠外两种。一项对60例早产儿的随机双盲对照研究发现早期静脉使用含LCPUFA的鱼油能降低早产儿血清和肺泡灌洗液中白细胞介素(interleukin，IL)1β和IL-6水平，减少BPD发生[24]。但也有研究显示早产儿生后12h内静脉输注脂肪乳不能改善呼吸系统疾病预后反而可能加重BPD，增加死亡率[25]。静脉输注脂肪乳产生的有害作用可能是过剩的长链多不饱和脂肪酸中的有*成分如过氧化氢脂质效应所致。因此近年来多数学者推荐肠内补充脂质，另外提供不含脂质过氧化物的静脉用脂质制剂也是一个可行的方法。补充脂质的时间，有孕期补充及生后补充两种。动物实验发现孕期补充ω-3LCPUFA能保护新生鼠肺部免受高氧损害，从而预防BPD发生[26]。二十二碳六烯酸(docosahexanoicacid，DHA)是一种ω-3LCPUFA，可促进肺成熟并调节炎症。妊娠晚期和哺乳期补充DHA能增加胎鼠肺部和羊水中表面活性物质的浓度，改善小鼠的呼吸功能，减轻新生鼠的肺部炎症和由高氧诱导的肺损伤[27]，对IUGR小鼠还能通过改变PPARγ基因调控的表观遗传而促进其肺发育[28]。但最近一项多中心研究将例胎龄29周的早产儿随机分为试验组和对照组，试验组在第1次肠内喂养后3d内开始给予含有DHA的肠内乳液60mg/(kg·d)，并持续到校正胎龄36周，对照组未额外补充DHA，结果发现试验组和对照组间BPD发生率差异无统计学意义[29]。因此，还需要更多研究来评估脂质的种类、剂量、补充时间及使用途径对预防早产儿BPD的安全性及有效性。
4．维生素A(vitaminA，VitA)：
VitA的重要化合物有视*醇、视*醛及视*酸，是上皮细胞生长和分化所必须的，具有抗氧化作用，能维持肺上皮细胞完整性。VitA和糖皮质激素受体在结构上属于同一种复合物，具有协同作用，直接参与肺表面活性物质结合蛋白的合成。因此供给充足的VitA对肺发育有重要作用。VitA缺乏会造成肺清除分泌物能力受损，气管支气管上皮细胞内环境自动调节功能障碍，纤毛丢失，肺损伤修复能力下降及气管扩张能力不良等。极低出生体重儿出生时血浆和肺组织中视*醇和视*醇结合蛋白浓度较低，且可能需要肠外营养3周甚至更长时间，因此增加了视*醇缺乏的可能性。已有研究显示生后第1个月血浆视*醇浓度低(0.35μmol/L或μg/L)会增加极低出生体重儿发生BPD的风险[30]。因为早产儿天然VitA缺乏且VitA吸收率较低，补充VitA以预防BPD可能是有益的。年一项多中心随机双盲试验发现早产儿生后早期肌肉注射补充VitA(IU/次，3次/周，持续4周)能降低BPD发生率，并没有中*风险[31]。但是肌肉注射VitA是有创性操作，很难长时间维持，因此肠内给药成为研究重点。Wardle等[32]研究发现极低出生体重儿生后开始口服补充VitAIU/d共28d不会明显降低BPD的发生率。最近一项纳入了11个研究的Meta分析表明极低出生体重儿生后补充VitA能减少BPD的发生，但与对照组相比差异无统计学意义，且不同研究在给药方式及剂量上存在差异[33]。因此VitA可能在一定程度上能预防BPD发生，但尚需更大规模的临床研究进一步证实，同时需要优化给药途径、明确给药剂量。
5．维生素D(vitaminD，VitD)：
VitD是一种类固醇激素，在钙磷代谢方面发挥着重要作用，也可通过调节巨噬细胞、T细胞、B细胞等影响适应性免疫系统。目前已有多项动物实验证实VitD对胎儿肺发育有积极影响。VitD及其受体可能通过表观遗传学作用影响患儿发生慢性肺疾病的易感性[34]。Lykkedegn等[35]提出VitD与胎儿肺成熟有关，认为VitD通过调节各种免疫细胞分化的途径影响胎肺发育。VitD通过刺激肺泡上皮细胞及间充质成纤维细胞，抑制肺间质成纤维细胞凋亡，在胎儿肺成熟中发挥重要作用[36]。此外，VitD也是肺泡的生长因子，能增加Ⅱ型肺泡上皮细胞对肺表面活性物质的合成和分泌[37]。目前有学者认为VitD可能参与了BPD的发生，因此补充VitD可能是预防BPD的一种方法。刘成博等[38]动物研究发现大鼠孕期及新生鼠出生后补充一定量的VitD，能降低新生鼠肺部IL-1β和干扰素(interferon，IFN)γ的表达，减轻BPD病理学改变。然而目前关于早产儿VitD水平的流行病学研究非常少。最近一项研究发现生后24hVitD和IL-10水平低下是极早产儿发生BPD的危险因素[39]。而另一项研究通过对44例胎龄29周的早产儿脐带血和校正胎龄36周时血浆25(OH)D水平监测，发现VitD水平与BPD发生无明显相关性[40]。未来的动物实验研究应该