期刊：NEnglJMed
IF：74.
摘要
原肌球蛋白受体激酶（TRK）基因家族包含三种基因，任一基因与其他基因融合可见于成人及儿童的多种肿瘤中。拉罗替尼是一种高度选择性TRK抑制剂，本研究在成人及儿童TRK融合肿瘤患者中，对该药的安全性和疗效进行了评估。研究共纳入55例患者并应用拉罗替尼进行治疗，共有17种不同类型的TRK融合肿瘤。独立审查委员会判定的总缓解率为75%，研究者判定的总缓解率为80%。对于TRK融合癌患者，无论年龄大小、肿瘤类型，拉罗替尼均表现出明显、持久的抗肿瘤活性。
研究背景
神经营养受体酪氨酸激酶基因NTRK1、NTRK2和NTRK3分别编码原肌球蛋白受体激酶（TRK）蛋白TRKA、TRKB和TRKC。TRK融合会导致嵌合蛋白过度表达，从而导致不依赖于配体而激活下游信号传导。拉罗替尼是对三种TRK蛋白均具有高度选择性的强效小分子抑制剂，我们在一个药物开发项目中对其疗效进行了评估。
研究方法
参与1期研究的所有成人和儿童患者，均是在研究的“剂量递增阶段”接受治疗。本研究项目的2期研究参与者为青少年和成人，给药剂量为拉罗替尼的推荐剂量，即每日2次，每次mg，连续口服。拉罗替尼的最大耐受剂量尚未确定，但对于体表面积1m2或以上的成人和儿童，研究者决定每日给药2次，每次mg。对于体表面积小于1m2的儿童，按照mg/m2计算剂量，在算得剂量的基础上每日给药2次。综合分析的主要终点为总缓解率，由独立放射学审查委员会根据《实体瘤疗效评价标准》1.1版进行评估。次要终点包括研究者判定的总缓解率、缓解持续时间、无进展生存期和安全性。
研究结果
1.患者
共招募55例患者，他们均患TRK融合阳性肿瘤。患者的人口统计学特征、肿瘤类型和融合特征参见表1和补充附表S2。患者年龄跨度为4个月至76岁。
表1.55例患者的人口统计学和临床特征
这55例患者中共有17种不同的肿瘤。研究中患者的肿瘤分布情况也可能反映出对已知大量存在TRK融合的罕见肿瘤警惕性增高，检测增多，这些肿瘤如唾液腺癌和婴儿纤维肉瘤。TRK融合涉及TrkA（NTRK1）（45%的患者）、TrkB（NTRK2）（2%）和TrkC（NTRK3）（53%）以及14个独特的上游融合蛋白。这些TRK融合是在15个实验室内，应用下一代测序方法（50例）或荧光原位杂交（5例）前瞻性地鉴定出。融合转录本的表达不需要确认，也未行常规检查。
2.疗效
放射学审查委员会确定总缓解率为75%（表2）；其中13%（7例）完全缓解，62%（34例）部分缓解，13%（7例）疾病稳定，9%（5例）疾病进展，4%（2例）因临床恶化退出试验而未行评估。所有患者的数据均按意向性治疗原则被纳入分析，包括2例不能进行评估的患者。
表2.研究者和通过集中审查判定的总缓解率
根据研究人员的评估，总缓解率为80%（表2）。肿瘤缓解可见于所有肿瘤类型（图1A）、所有年龄段，且与TRK融合特征无关。中位至缓解时间为1.8个月（范围，0.9～6.4个月），这一时间点与试验方案规定的第一次缓解情况评估时间（8周时）一致（图1B）。两例局部晚期婴儿纤维肉瘤儿童患者在治疗期间肿瘤缩小幅度较大，可行治愈性保肢手术。
图1.疗效
中位随访时间8.3个月时，中位缓解持续时间尚未达到（图2A）。中位随访时间9.9个月时，中位无进展生存期尚未达到（图2B）。研究进行1年时，71%的缓解仍持续，所有患者中55%保持无进展。至数据截止日时，有缓解的患者中，86%（38/44）继续接受治疗或已接受治愈性手术。缓解时间最长的患者是第1例接受试验药物治疗的TRK融合阳性肿瘤患者；研究进行至27个月时，该患者仍在接受治疗。
图2.44例有缓解患者的缓解持续时间及所有55例患者中无进展生存期的Kaplan-Meier曲线
6个月时，83%的患者缓解仍持续；1年时，71%的患者缓解仍持续（图A）。短竖标表示截尾数据。6个月时，73%的患者无进展，1年时55%无进展（图B）。
3.不良事件
表3列出了治疗过程中至少见于15%患者的不良事件；以及研究者认为与拉罗替尼相关，且为3级或以上的不良事件。临床显著不良事件较为罕见，所有不良事件中大多数为1级或2级。研究发现3级或4级不良事件较少。
表3.不良事件
4.原发性耐药和获得性耐药
该试验发现拉罗替尼的总体缓解率较高，所以我们尝试确定其原发耐药性的潜在机制，我们将原发性耐药定义为接受治疗后最佳应答为疾病进展，研究中见于6例患者（11%）。1例患者之前曾接受过另一种TRK抑制剂的治疗，拉罗替尼给药前肿瘤测序显示激酶结构域ATP结合位点存在NTRK3GR突变。NTRK3GR突变及其旁系同源NTRK1GR突变被称为“溶剂前沿”（solventfront）突变，该突变会改变激酶结构域核苷结合环中亲水性溶剂暴露的部分，从空间上干扰与拉罗替尼的结合，降低其对肿瘤的抑制作用。
获得性耐药的定义为出现确证的客观缓解后或疾病稳定至少6个月之后发生进展，研究中见于10例患者。接受再次检测的9例患者中，进展后获得的肿瘤和血浆样本在检测后均发现，激酶结构域突变影响了NTRK基因的融合。疾病进展时观察到的激酶结构域突变包括溶剂前沿位点（NTRK1GR或NTRK3GR；7例）、看门基因位点（NTRK1FL；2例）和xDFG位点（NTRK1GS或NTRK3GA，2例）。xDFG突变发生在激酶激活环的一部分，并在空间上干扰药物的结合。3例患者出现多个获得性耐药突变。10例获得性耐药患者中，8例（80%）在进展后继续接受拉罗替尼治疗，因为治疗医师判断药物仍有临床效果。
总结
原肌球蛋白受体激酶（TRK）基因家族包含三种基因，任一基因与其他基因融合可见于成人及儿童的多种肿瘤中。拉罗替尼是一种高度选择性TRK抑制剂，本研究在成人及儿童TRK融合肿瘤患者中，对该药的安全性和疗效进行了评估。研究共纳入55例患者并应用拉罗替尼进行治疗，共有17种不同类型的TRK融合肿瘤。独立审查委员会判定的总缓解率为75%，研究者判定的总缓解率为80%。对于TRK融合癌患者，无论年龄大小、肿瘤类型，拉罗替尼均表现出明显、持久的抗肿瘤活性。
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