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最近，NatRevDrugDiscov以CDC42BPA/MRCKalpha:akinasetargetforbrain,ovarianandskincancers为题发表短文，介绍了癌症治疗的潜在新激酶靶标CDC42BPA/MRCKα的在肿瘤中的作用及选择性抑制剂的研究近况。肌动蛋白-肌球蛋白是决定细胞形状的关键因素，其伸长和收缩调节细胞极化、迁移和分裂等。肌动蛋白-肌球蛋白动力学由肌球蛋白II调节轻链（MLC）上的肌球蛋白磷酸化调节，其刺激肌球蛋白重链的ATP酶活性和随后的收缩力产生。一些激酶如ROCK可以调节MLC磷酸化，科学家对ROCK研究较多，认为其有可能成为抗肿瘤靶标。ROCK激酶由小GTPaseRhoA和RhoC激活，ROCK抑制剂可以在临床前模型中减少癌症的侵袭和转移，但是大多数都没有进展到临床试验。相比之下，另一个调节MLC磷酸化的激酶家族——强直性肌营养不良相关的CDC42结合激酶（myotonicdystrophy-relatedCDC42-bindingkinases，MRCK）或CDC42结合蛋白（CDC42-bindingproteins，CDC42BPs），它们受GTPaseCDC42调节——但研究较少。最近研究揭示，CDC42BPA/MRCKα激酶具有成为抗肿瘤靶点的潜力。疾病中的作用
最近发现，CDC42BPA和CDC42BPB与多种癌症有关，包括皮肤癌、卵巢癌和胶质母细胞瘤。通过CDC42BPA/CDC42BPB双靶抑制剂针对种的癌细胞系筛选，发现两个抑制剂具有广谱的体外抗肿瘤活性，体内也能够抑制鳞状细胞癌小鼠模型的肿瘤生长。CDC42BPA在晚期浆液性卵巢癌（HGSOC）中经常发生改变，CDC42BPA的敲除能抑制了HGSOC细胞生长并诱导凋亡。CDC42BPA缺失也使这些细胞系对化疗用卡铂敏感，并且用CDC42BPA/B抑制剂处理肿瘤细胞可以看到和CDC42BPA敲除一致的肿瘤表现。临床样本研究发现，胶质母细胞瘤边缘的CDC42BPA活性增加。在小鼠模型中，CDC42BPA信号在放疗反应中被激活，诱导胶质母细胞瘤细胞迁移和侵袭。同时敲除CDC42BPA和CDC42BPB可阻断辐射诱导的迁移增加，CDC42BPA/B抑制剂也能增加小鼠模型的存活率。化学抑制剂
有几种抑制剂具有CDC42BPA和CDC42BPB抑制活性，但没有亚型选择性抑制剂。首个抑制剂基于吡唑-3-甲酰胺骨架，得到先导化合物BDP，对其CDC42BPA具有中等效力（IC50?=?0.9?μM）。然而，BDP作为化学探针受到限制，因为它对CDC42BPB（IC50?=?0.4?μM）、ROCK1和ROCK2（IC50?=?0.6?μM）具有相似的效力。最近报道了氮杂吲哚螺环类的两个化合物BDP和BDP，其中噻唑和嘧啶修饰显示对CDC42BPA和CDC42BPB有一些特异性。这两种抑制剂对CDC42BPA和CDC42BPB都有很高的亲和力（Ki?=?1?nM），具有窄谱活性（分别抑制种激酶中的4种和9种激酶，在1μM时的抑制阈值为75%）。此外，对ROCK1和ROCK2也有一定的选择性。这两个系列化合物的发现为设计合成高选择性和细胞活性的CDC42BPA和CDC42BPB抑制剂，提供了较好的前期基础。作者乐于见到CDC42BPA和CDC42BPB作为肿瘤候选靶标获得更多研究，产生更多工具分子及候选药物。参考文献：NatRevDrugDiscov.，20(3):.doi:10./d---9.
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