近日（年8月12日），第二款DMD（杜氏肌营养不良）53号外显子跳跃疗法viltolarsen获FDA加速批准上市，商品名为Viltepso。据了解，53号外显子突变患者约占所有DMD患病人群的8%。而该药寻求上市的路径与Sarepta公司两款批准上市的DMD药物如出一辙。
DMDDMD是由编码抗肌萎缩蛋白的DMD基因突变导致的X连锁隐性遗传病，是进行性肌营养不良中最常见的类型，以进行性、致死性为主要特点。世界上每～个新生男婴中就有一名DMD患儿。患儿通常于2～5岁时开始出现临床症状，主要表现为由四肢近端开始的两侧对称进行性肌无力，同时累及心肌和呼吸肌，12岁左右丧失行走能力，多于20岁死于心力衰竭或呼吸功能不全。目前，临床上多采用支持疗法改善疾病症状，但并未能改变其最终结局。鉴于DMD发病直接源于DMD基因的缺陷，研究者们旨在在基因水平上纠正这一缺陷，以达到根治目的。
同款路径在Viltepso获批之前，已有两款被FDA批准用于治疗DMD，均来自于Sarepta公司。年，该公司的Exondys51(eteplirsen)获得了加速批准，用于51号外显子突变的DMD患者，这也是首款用以治疗DMD的药物。▲Eteplirsen跳过外显子51表达来治疗DMD
Exondys51是一种反义寡核苷酸，能结合未成熟mRNA并且掩盖（屏蔽)住51号外显子，从而在翻译成蛋白质时跳过51号外显子，产生的抗肌营养不良蛋白会缺少几个氨基酸，但仍然具有功能。Exondys51的疗效一直备受争议，在没有显著疗效数据的情况下被FDA批准，虽然该公司承诺
据Sarepta，这款药物年前三个季度实现了2.81亿美元的销售额。
而Sarepta为其第二款DMD药物-Vyondys53的上市寻求了与Exondys51同样的做法。出于安全因素的担忧，FDA曾拒绝批准Sarepta第二款杜氏肌营养不良症（DMD）药物Vyondys53上市。但在12月，该药的审批出现了戏剧性的被重新接受，批准用于外显子53跳跃DMD患者的治疗。不过，鉴于临床疗效证据不足，该公司开展了一项25位DMD患者参加的临床研究，结果显示，Vyondys53增加了受试者体内抗肌萎缩蛋白的含量。与Sarepta公司一样，Viltolarsen的批准也是在有限的证据情况下实现的，支持其提交申请的研究主要评估了该药物是否增加了肌营养不良蛋白的产生。Viltolarsen由日本新药株式会社子公司NSPharma开发，Viltolarsen旨在治疗与Vyondys53相同的DMD患者，其作用机制与上述两款药物相似，均是利用寡核苷酸技术跳过外显子53，以获得截短但仍具有功能的抗肌萎缩蛋白Dystrophin，以此减缓甚至抑制DMD的进展。Viltolarsen已于今年3月在日本批准上市。▲Viltolarsen的作用机制
Viltolarsen是在临床Ⅱ期结果的基础上获批的。此前，该公司JAMANeurology杂志上发表了该项临床试验的最终结果，结果表明:Viltolarsen可安全有效地提高53号外显子跳跃DMD患儿体内抗肌萎缩蛋白水平，促进疾病改善。该临床试验在16名适用53号外显子跳跃治疗且可以行走的DMD男孩（4-9岁）中对Viltolarsen治疗进行了安全性和耐受性评估，随机分配到40mg/kg（低剂量组；8个男孩）及80mg/kg（高剂量组；8个男孩）两个剂量组，每周给药一次，持续24周。研究结果显示，两种剂量的Viltolarsen都显著增加了抗肌萎缩蛋白表达水平，接受治疗的两组患者分别产生了相当于正常水平的5.7%（治疗前为0.3%，40mg/kg剂量组）和5.9%（治疗前为0.6%，80mg/kg剂量组）的抗肌萎缩蛋白，88%患者的抗肌萎缩蛋白水平达到了正常水平的3%以上。在有了Exondys51和Vyondys53两款药物先列之后，FDA在该药的审批上同样持有包容的态度，FDA认为该临床研究中抗肌萎缩蛋白水平的提高可以合理预测那些外显子53跳跃DMD患者能够从Viltolarsen中获得临床效益。在做出此决定的同时，FDA也已考虑了与该药物相关的潜在风险。不过，Viltepso在获批之后并非高枕无忧了，作为其加速批准的一部分，FDA要求该公司继续开展临床试验以充分验证其确切的临床益处，目前正在进行的一项临床研究旨在评估Viltepso是否能改善这类患者的运动功能（如站立时间），如果在该临床试验未能证实Viltepso临床获益，FDA将可能撤消对该药的批准。小编总结从以上三款获批的DMD疗法中，可以看到相似的批准上市路径，三者均在疗效还未得到确切验证的情况下获批，这也反映了当下对DMD新疗法的迫切需求。△DMD蛋白基因组
DMD的编码基因是目前已知人类最大的基因组，突变类型复杂多样，包含外显子（大片段）缺失/重复、单碱基点突变、微小缺失/插入、少量复杂突变和内含子突变等等。现在获批的三款DMD疗法适用于特定的外显子突变DMD患者，适用人群十分有限。因此除了传统的基因替代疗法外，诸如CRISPRTherapeutics，VERTEX以及包括Sarepta等公司正为这类患者开发DMD基因编辑疗法，以针对其所有突变类型。参考出处：
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