白癜风分型治疗 https://m-mip.39.net/nk/mipso_4496031.html今天凌晨，一位来自上海、坚强可爱的ALD小朋友因为移植后感染和排异严重离开了，他和他的家人都拼到了最后，没有遗憾，但听到消息还是感到心痛。愿逝者安息，生者如斯。愿天堂没有疾病，愿天堂四季如春。一日复一日，时间的车轮不会停转，生活还在继续。大家好，今天介绍一篇某美国医学研究所于年8月9日发表在神经学期刊"Cureus"上关于成人发作的X连锁肾上腺脑白质营养不良（X-ALD）临床案例的综述文章：《慢性进行性痉挛性轻瘫，过氧化物酶体紊乱的思考——成人发作性肾上腺白质营养不良的病例报告及最新治疗策略》，小编翻译解释得比较仔细，感兴趣的可以仔细阅读。不感兴趣的请飘过。摘要：慢性进行性脊髓病的病因学是一个具有挑战性的诊断难题，特别是在神经轴没有结构性病变或明显炎症过程的情况下，鉴别诊断可以是多样性的。然而，脊髓没有结构性病变，出现肾上腺功能不全症状和脑脱髓鞘，应该引起对X-ALD的怀疑。血清极长链脂肪酸升高的生化特征和三磷酸腺苷（ATP）结合（Binding）盒（Cassette）亚家族D1（ABCD1）基因的致病性突变是其病原学特征。文章展示了一个成人ABCD1突变的病例，其经过了经典的系列临床变化：微妙的肾上腺功能障碍、慢性进行性脊髓病、最终的脑脱髓鞘。作者从生物化学、临床指标学、病理学以及治疗等不同角度概述了对该患者诊疗中遇到的挑战。在儿童和年轻人中发生的该疾病可以通过同种异体和最近的自体造血骨髓移植来阻止；而对于发展为脑脱髓鞘的成年慢性进行性脊髓病患者，仍然是一个治疗难题。文章重点提醒了临床医生在患者出现脑脱髓鞘之前进行早期诊断。介绍：X-ALD是一种发生在过氧化物酶体上先天性的代谢异常疾病。尽管该病表现为六种不同类型，但所有患者均携带ABCD1基因突变，并在血浆和所有组织中积累极长链脂肪酸（VLCFAs），血浆中C26：0和C26：C22和C24：C22的浓度增加。基本的生化病变是VLCFA在过氧化物酶体上β-氧化受损。VLCFAs的加工受损会导致VLCFA-辅酶A在细胞质中积聚。VLCFAs水平升高会导致肾上腺皮质细胞，神经胶质细胞（星形胶质细胞和少突胶质细胞）和神经元发生*性。肾上腺皮质细胞暴露于VLCFAs会减少促肾上腺皮质激素（ACTH）的释放。神经细胞暴露于VLCFAs会导致细胞质钙积累，线粒体去极化和随后的神经*性。将与磷脂复合的C24：0注射到小鼠的大脑皮层中会导致小胶质细胞活化和神经元凋亡。在病理学上，研究结果的形态取决于表型。各种情况下，胼胝体和顶枕白质上普遍存在脑萎缩和脱髓鞘。在脊髓中，皮质脊髓束，束状束和脊髓小脑束中的髓鞘和轴突缺失。在显微镜下，病变表现为三层病理学特征：在最外层、中层是脂质带脱髓鞘和轴突缺失留下的巨噬细胞；有巨噬细胞，髓鞘纤维，脱髓鞘纤维和血管周围单核细胞；而最内层则显示为致密网状胶质原纤维。在微观结构水平上，大脑巨噬细胞和实质细胞(肾上腺皮质细胞和睾丸间质细胞)之间存在不同的细胞质包涵体，这些包涵体由VLCFA脂类组成。这些病原性细胞质包涵体，存在于三层片状结构中：在脑巨噬细胞中，它们以分离的膜结合结构存在；在实质细胞中，它们自由存在于胞浆中，具有裂隙状间隙。几乎所有男性都在疾病早期发展为肾上腺皮质激素缺乏症，并发展为慢性进行性脊髓病。一旦有脑部受累，该疾病就不可避免地会发展。在女性中，该病大多在60岁后发展，很少累及肾上腺或大脑。X-ALD核心表型是肾上腺功能不全伴慢性进行性脊髓病。大约40％的18岁以下的青年患者发展为进行性脑脱髓鞘，而成年男性则为10％。文章介绍了一名典型的成年发作的进行性痉挛性轻瘫患者，其进展为坐轮椅，膀胱无力，需要耻骨上导管排尿，肾上腺功能障碍和脑脱髓鞘伴认知障碍。他具有基本的双重病理学异常，致病性ABCD1突变和血清VLCFAs升高。文章详细概述了该病例，并在讨论中充实了X-ALD的临床指标学，并概述了发展中的治疗策略。病情介绍：文章报告一位62岁的高智商退休飞行员的案例，他在37岁离开他的飞机时注意到有尿急情况，在波斯尼亚飞行服役期间，他有轻度背痛和脚部麻木症状。到40岁的时候，他走路已经拖拖拽拽了。之后他注意到右脚踝的震动、阵挛和腿的抽动，然后被诊断为脊髓型颈椎病并接受了颈髓减压手术。然而手术没有让他改善，他的脚和脚趾仍然感到麻木，他的脚仍旧乏力拖拽。49岁时，他开始使用拐杖，他的腿仍然感到僵硬。与此同时，他从未有过手麻木或上肢症状，直到最近才有发生。他的病情一直在恶化，到56岁时，他出现了膀胱潴留，远距离步行必须要使用滑板车。60岁时，安装了耻骨上导管用于排尿。一年后，他必须借助轮椅。在过去的两年里，他的认知能力开始恶化，健忘，寻找词语，结算支票困难，电脑技术也出现了障碍。在处理信息方面，他的阅读流畅度有所下降，而且在理解一个句子之前，他不得不阅读多次。此外他还利用乐可舒解决便秘问题。在过去的五年里，他还出现了疲劳、缺乏耐力和血压波动的症状：特别是收缩压在90到毫米汞柱之间的波动。他还出现了头皮变薄和下肢毛发减少的情况。最近，他患上了非常轻微的构音障碍，因为害怕窒息，他故意慢慢地喝水。在过去的一两年里，他注意到手灵巧的问题，特别是他右手的2个手指头，导致书写的流畅性和握力都下降了。他过去的病史对肺栓塞和心房纤颤有重要意义（文章没有描述）。该病人没有明确的家族史，他的外祖父行动不便，在后来的生活中经常出现被食物噎住情况。然而，这些细节是有限的。该病人的药物包括罗匹林诺2mg，每天两次；夜间2.5mg安定，根据需要用于缓解下肢痉挛和僵硬。他还服用胺碘酮和沙瑞托治疗心房颤动。经检查，他的血压为/69毫米汞柱，脉搏每分钟94次。检查他的头皮，头发明显稀疏，但没有皮肤变黑症状。他坐在轮椅上，能用手臂推动轮椅前进，但需要他人帮助站立和转移。他精神健全，能轻松地回答问题。他的延迟记忆是每5分钟3分之3，数字跨度是7分之7。四肢运动性失用或意识运动性失用在熟练使用硬币或传递行为(如分别用钥匙开门)测试上均未发现有障碍。他的演讲很流利，理解和重复很完整。图1：大脑的轴向FLAIRMRI。（A）两年前的正常轴向FLAIRMRI图像。（B）现在的MRI主要显示双侧顶枕萎缩（*色箭头）和左额叶大斑块（白色箭头）。颅神经评估显示眼球完全运动，无上睑下垂，调节功能完整。无面部无力或舌头无力。没有明显的低音和构音障碍，耸肩完全正常。医学研究委员会(MedicalResearchCouncil,MRC)对他上肢肌肉（包括三角肌，二头肌，三头肌，臀桡肌，肱桡肌，旋前肌，旋后肌，腕伸肌和屈肌）的运动检查评分为5/5，但手指伸展肌的右手评分为3/5，左手评分为4/5。右手握力明显减弱。下肢力量分级为臀部屈肌2/5对称，膝关节伸肌3/5对称，腘绳肌3/5对称，踝关节背屈和足底屈肌2/5对称，脚趾伸肌2/5对称。双侧踝关节阵挛的上肢反射分级为2级，膝关节深腱反射分级为4+级，踝关节反射分级为4+级。双下肢痉挛性，双侧巴宾斯基征。大脑和整个神经轴的MRI显示主要是双侧顶枕脑萎缩，并伴有大的右侧额叶斑块。作者记录了过去两年间患者大脑萎缩的进化和髓鞘脱失(上图1)。矢状液衰减倒置恢复(FLAIR)的MRI图像显示右侧额叶损伤延伸到前胼胝体和T1轴；增强MRI的图像显示右额叶病变损伤的环形增强(下图2)。
图2：(A)矢状面FLAIRMRI图像显示右侧额叶大斑块延伸至胼胝体(*色箭头)。(B)脑轴向T1加权增强化MRI示右侧额叶病灶周围环形强化(红色箭头)。
该患者脑脊液蛋白、白细胞计数、葡萄糖、寡克隆条带和IgG指数均正常。血清中人嗜T细胞淋巴病*I型(HTLV-1)抗体检查阴性。遗传性痉挛性截瘫的42个基因也呈阴性。血清VLCFAs检查显示C26:0升高，C24/C22和C26/C22比值升高，这是X-ALD的生化特征(见下表1)。
表1:该X-ALD患者生化特征：血清C26:0极长链脂肪酸升高及血清C24/C22和C26/C22比值升高。
患者促肾上腺皮质激素刺激试验为阴性，但这可能是假阴性，第二次试验有待进行。作者进行了全外显子组测序，在ABCD1基因中检测到一种致病的变异，它框内复制了BSCL2基因中的7个氨基酸，这是一种独特的突变，在以前大量的受试人群中是未曾检测到的，这种变异是半合子型的。慢性脊髓病的临床表现包括近期脑脱髓鞘、VLCFAs升高和ABCD1基因的致病性突变，可以诊断为X-ALD。有了这些数据，病人是被认可为有资格进入同种异体骨髓移植计划的。表2：伴有促肾上腺皮质激素(ACTH)和注意缺陷多动障碍(ADHD)的X-ALD)临床表现谱。讨论:X连锁ALD的临床表现是多变的，可以从儿童期开始或成年期开始。肾上腺功能不全是普遍的，但最终许多人发展为进行性脊髓病，并伴有膀胱尿急，周围神经病变和脑功能异常（上表2）。有六种表现形式不互相排斥（见下表）。表3：X-ALD的6种典型表型形式。综合前文所述，症状的演变是从肾上腺皮质功能不全到慢性进行性脊髓病，最后是脑脱髓鞘，尤其是在60岁之前的男性中。一旦脑部脱髓鞘开始，这种疾病就不可逆转地进行。当前疗法背后的想法是防止脑脱髓鞘的发展。同种异体（供体）造血干细胞疗法（allo-HSCT）是治疗患有肾上腺功能不全或症状较轻的男孩以防止脑脱髓鞘发展的主要手段。目前已有研究用自体造血干细胞疗法（auto-HSCT）进行的基因疗法，作为异体-HSCT的替代方法（下表3），但是受到移植失败和移植物抗宿主病的限制。
表4：同种异体造血干细胞移植(allo-HSCT)与自体造血干细胞移植(auto-HSCT)比较。注：图中GVHD为移植物抗宿主病；排异
Auto-HSCT涉及输注自体CD34+造血干细胞（通过单采血液分离术获得），并通过含有ABCD1互补DNA（cDNA）的慢病*载体进行离体转导。首先用白消安和环磷酰胺使患者适应，然后向患者输注转导含正常ABCD1基因慢病*载体的CD34+细胞。已有研究共有17名男孩接受了auto-HSCT，中位随访时间为29.4个月（范围为21.6~42.0），随访结果显示88％的患者仍活着，功能障碍程度最低，临床症状极少。这两种治疗方式均能在两年内实现疾病稳定，非常有效，但是同种异体移植（allo-HSCT）患者在第一年的MRI显示有脑部病变进展。在成人中，auto-HSCT受体重限制，因为离体基因治疗的病*产生量是一个限制因素。因此，本文章患者更倾向于allo-HSCT疗法。结论：文章展示了一例慢性进行性脊髓病，伴有轻微的肾上腺功能异常，该病最终发展为神经代谢疾病X-ALD的脑脱髓鞘期。该病例报告强调需要对无法解释的进行性脊髓病患者检查血清VLCFAs。此外，由于可以通过allo-HSCT或auto-HSCT预先阻止该疾病，因此临床医师有责任在脑脱髓鞘发作之前及早诊断出该疾病。作为单基因病因，该病将来可能适用于其他形式的治疗，例如基因沉默，反义寡核苷酸治疗(RNAi)和基因编辑，例如CRISPR基因编辑技术。此外，我们突出了X-ALD中升高的血清VLCFAs和ABCD1的遗传突变的双重诊断特征。在该患者的案例中展示了迄今为止未定义的突变，这个突变在正常人群的队列中不存在，这体现了全基因组WES诊断技术中的优势。文献下载