LaminA/C蛋白是一种核纤层蛋白，是核膜的重要组成部分。LaminA/C基因(LMNA基因)的突变在许多疾病中被发现，与多种核纤层蛋白病（HGPS,RD,MADA,EDMD2）发病机制有关。患者一般有加速衰老和骨质疏松等特点，但是核纤层蛋白病相关的骨质疏松症潜在的机制在很大程度上还不清楚，尽管LaminA/C的功能已经有很深入的研究，但究竟LaminA/C和骨质疏松症的关系仍有待探索。
年6月1号，来自美国凯斯西储大学的Wen-ChengXiong教授带领的研究团队在PLOSBIOLOGY上发表了题为LinkingskeletalmuscleagingwithosteoporosisbylaminA/Cdeficiency的文章，文章发现骨骼肌中LMNA的缺失不仅会导致肌肉萎缩（肌肉质量和力量的损失），还会导致骨小梁丢失（这是骨质疏松症的一个特征）。
由于成骨细胞（OB）是关键的骨形成细胞，表达高水平的laminA/C。所以研究人员首先构建了OB特异性Lmna条件敲除小鼠。但是发现3月大时，其表型特征与同龄同窝鼠(Lmnaf/f)相比，其体重、体型、皮下脂肪厚度和骨量变化不大。因此代表laminA/C在OB谱系细胞中对青年期小鼠骨稳态的作用很小。因此接下来研究人员构建了骨骼肌特异性Lmna条件敲除小鼠，与OB选择性Lmna条件敲除小鼠相比，骨骼肌特异性Lmna条件敲除小鼠体重更轻，在2-3个月大时出现了驼背，肌肉纤维更少，更低的脊柱骨密度，6个月大时CT显示脊柱骨形态不平滑。因此，laminA/C在骨骼肌中的缺失可能影响肌肉和骨组织。进一步检测了骨骼肌特异性Lmna条件敲除小鼠的腓肠肌表型，发现肌肉的横截面积明显低于Lmnaf/f小鼠或HSA-Cre小鼠，肌纤维细胞核中央分布或位置错位(这是肌肉变性/营养不良的特征)，并表现出抽搐和强直力下降（肌肉无力/变性），验证了前面的观点。并且与对照组相比，3个月大的骨骼肌特异性Lmna条件敲除小鼠的骨小梁数量、骨小梁厚度减少，骨小梁间隙均有所增加，这提示了laminA/C在调节骨小梁质量稳态中发挥重要作用。为了找出骨骼肌特异性Lmna条件敲除小鼠中骨小梁的下降的原因，因此研究人员检查其的骨形成，研究人员检测了骨钙素（Ocn），发现3月大的条件敲除小鼠与对照水平相当，并通过两次注射荧光标签（间隔10天）在骨骼肌特异性Lmna条件敲除小鼠和其对照小鼠中，验证了其骨形成正常。接下来研究人员检查了其骨吸收，研究人员检测了吡啶啉（PYD）的交联，与对照组相比，1个月和3个月大的骨骼肌特异性Lmna条件敲除小鼠血清中PYD水平显著升高，并检测了股骨中抗酒石酸磷酸酶阳性(TRAP+)破骨细胞（OCs）的数量，发现1个月和3个月大的骨骼肌特异性Lmna条件敲除小鼠比同窝鼠对照组检测到更多的TRAP+Ocs，这表明骨骼肌的laminA/C在抑制OC发生中起重要作用。因此，为了弄清楚骨骼肌的laminA/C抑制OC发生的机制，研究人员用CRISPR-Cas9构建了Lmna-KO的C2C12细胞系，诱导对照组和Lmna-KOC2C12细胞体外成肌管，并且收集他们的条件培养液（CMs），用CMs处理骨髓单核细胞（BMMs），分析对OC分化的影响。TRAP染色分析显示骨髓单核细胞由Lmna-KO的CMs组培养和对照组CMs培养的存在相当数量的TRAP+细胞，表明Lmna-KO的CM对OC体外分化几乎没有直接作用。然后把野生型BMMs和OBs用上述CMs共培养，TRAP染色分析显示共培养时，Lmna-KO的CMs组培养比对照组CMs培养的TRAP+MNCs的数量更高。因此，促进OC的发生依赖于OB细胞，并更进一步发现Lmna-KO的CM促进OC分化，是通过上调OBs中RANKL/OPG比值，这表明肌肉中的Lmna-KO调节RANKL/OPG在OBs中的表达。为了弄清楚Lmna-KO的CMs如何促进OC的发生，由此进行了抗体阵列筛选分析，发现IL-6表达水平升高，也在1个月和3个月大的骨骼肌特异性Lmna条件敲除小鼠血清中IL-6水平都升高了，暗示IL-6是肌肉中Lmna-KO或其CMs增加破骨细胞形成的潜在因素。随后研究人员使用IL-6阻断抗体证实了IL-6是RANKL/OPG表达增加和体外破骨细胞形成的关键因素。研究人员还构建了骨骼肌特异性Lmna条件敲除，IL-6敲除双突变小鼠，IL-6敲除对骨骼肌特异性Lmna条件敲除销售的肌肉缺陷影响不大，但减弱了骨小梁量的减少，骨钙素水平不变，双突变小鼠血清PYD水平更低，这些结果表明破骨细胞的形成增加可能是由于Lmna-KO肌肉IL-6表达和分泌增加所致。最后研究人员还发现加重Lmna敲除肌肉和细胞的衰老，会导致IL-6的水平增加。
综上所述，文章揭示了骨骼肌laminA/C蛋白在防止细胞衰老、IL-6表达、骨细胞增生和骨小梁丢失的关键作用。揭示了肌肉老化/衰老和骨质疏松之间联系的病理机制，即Lmna-KO导致细胞衰老进而分泌SASP导致IL-6的水平增加，进而使依赖于OB细胞促进OC细胞的产生，从而造成骨质疏松。
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